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β-talassemia, conferme a lungo termine per la terapia genica con LentiGlobin in tutti i genotipi.#ASH19

Lunedi 3 Febbraio 2020  Alessandra Terzaghi

Nei pazienti con β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT), meglio nota come anemia mediterranea, la terapia genica con LentiGlobin si conferma sicura ed efficace nel raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni, anche a lungo termine, in tutti i genotipi.

Lo dimostrano i dati aggiornati degli studi del programma Northstar presentati a Orlando, in Florida, in occasione del 61° congresso dell’American Society of Hematology (ASH).
Ad oggi, sono stati trattati con LentiGlobin, nell’ambito del programma di sviluppo clinico Northstar, 52 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con TDT, compresi soggetti con o senza genotipo β0/β0 o la mutazione IVS-I-110.

Nello studio di fase 1/2 Northstar (HGB-204), ormai concluso, i risultati a lungo termine mostrano fino a 4 anni di indipendenza dalle trasfusioni, valori stabili di emoglobina (Hb) totale e concentrazioni di ferro di deposito diminuite.

Nello studio di fase 3 Northstar-2, attualmente in corso, il 90% dei pazienti valutabili ha raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni, con livelli totali di emoglobina in media superiori a 12,2 g/dl e un aumento dei marcatori indice della produzione di globuli rossi sani.
Nello studio di fase 3 Northstar-3, anch’esso ancora in corso, il 100% dei pazienti valutabili ha raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni.

«È importante sottolineare che i pazienti hanno raggiunto e dimostrato di mantenere l’indipendenza dalle trasfusioni, con un miglioramento di numerosi marcatori correlati alla produzione di globuli rossi nel midollo osseo, come pure una riduzione dell’accumulo di ferro. Questi risultati evidenziano come, per le persone che convivono con la TDT, LentiGlobin abbia il potenziale di incidere sulla storia della malattia nel lungo termine» ha commentato David Davidson, Chief Medical Officer di bluebird bio, l’azienda che sta sviluppando LentiGlobin.

La β-talassemia trasfusione-dipendente
La TDT è una malattia genetica grave causata da mutazioni del gene della β-globina (una delle proteine che costituiscono l’emoglobina), a causa delle quali la produzione dell’emoglobina è fortemente ridotta (forme con genotipi diversi da β-0/β-0) o del tutto assente (forme con genotipo β-0/β-0).

Per mantenere livelli adeguati di emoglobina e sopravvivere, le persone affette da TDT devono sottoporsi regolarmente per tutta la vita a trasfusioni di sangue e a una terapia ferro-chelante, al fine di contrastare il sovraccarico di ferro derivante dalle trasfusioni e il conseguente danno d’organo.

Nonostante l’ottimizzazione di questo approccio, molti pazienti presentano complicanze significative, legate per lo più proprio al sovraccarico di ferro.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche può essere curativo, ma è una procedura non esente da rischi e la cui applicabilità è limitata dalla disponibilità dei donatori. Inoltre, molti pazienti non sono considerati candidati ottimali a causa della mancanza di un donatore con antigene leucocitario umano (HLA) compatibile, della presenza di complicanze o comborbilità e/o dell’età avanzata.

La terapia genica con LentiGlobin
LentiGlobin (betibeglogeneautotemcel, o beti-cel) è una terapia genica cellulare autologa sviluppata per agire sulla causa genetica all’origine della malattia. Si basa, infatti, su una strategia ‘additiva’ che consiste nell’inserire attraverso un vettore virale (un lentivirus) una forma modificata del gene della β-globina (gene della βA-T87Q globina) direttamente nelle cellule staminali emopoietiche prelevate dal paziente, che contengono il difetto genetico; una volta modificate in laboratorio, le cellule vengono reinfuse, attecchiscono e danno origine alla produzione di globuli rossi funzionali.

Grazie all’introduzione del gene della β-globina modificato, il paziente è potenzialmente in grado di produrre HbAT87Q, un’emoglobina funzionale derivante dalla terapia genica, in quantità tale da eliminare o ridurre notevolmente la necessità di trasfusioni.

Lo studio Northstar
Lo studio Northstar (HGB-204; NCT01745120) è uno studio multicentrico internazionale di fase 1/2, in aperto, a singolo braccio, nel quale LentiGlobin è stato studiato in pazienti adulti e adolescenti (range di età: 12-35 anni) con TDT e genotipi non-β0/β0 o β0/β0. Tutti i partecipanti hanno completato lo studio e sono stati arruolati nello studio di follow-up a lungo termine (LTF-303; NCT02633943).
Al congresso di Orlando sono stati presentati dati raccolti e analizzati fino al 12 giugno 2019, con un follow-up mediano pari a 44,9 mesi (range: 34,8-61,3 mesi).

I risultati a lungo termine del trial evidenziano che la stragrande maggioranza dei pazienti ha raggiunto un’indipendenza dalle trasfusioni (endpoint primario dello studio) duratura e livelli di HbAT87Q stabili, indipendentemente dal genotipo.

Indipendenza trasfusionale duratura e livelli di emoglobina stabili con tutti i genotipi
Infatti, tra i 10 pazienti con genotipo diverso da β0/β0 trattati con LentiGlobin, l’80% ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni per un periodo fino a 51,3 mesi, con una media ponderata di livelli di Hb pari a 10,3 g/dl. Tutti i pazienti che hanno raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni sono riusciti a mantenerla nel tempo e in questi pazienti i livelli di Hb totale e HbAT87Q sono rimasti stabili nel tempo, fino a 5 anni.

Nei due pazienti che non hanno raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni, comunque, i volumi trasfusionali si sono ridotti del 79% e del 52%.

Negli otto pazienti con genotipo β0/β0, il 38% ha raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni, così come definita dal protocollo, e l’ha mantenuta per un periodo fino a 30,4 mesi, con una mediana ponderata di livelli di Hb pari a 9,9 g/dl.

Misure del ferro migliorate nel tempo
Nei pazienti che hanno ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni e che hanno reiniziato la terapia ferro-chelante una mediana di 13 mesi dopo l’infusione di LentiGlobin, sia quelli con genotipo β0/β0 sia quelli con genotipo diverso, le misure del ferro sono migliorate nel tempo.

In particolare, il contenuto di ferro epatico ha mostrato una riduzione mediana rispetto al basale dopo 4 anni del 44%, la ferritina sierica ha mostrato una riduzione mediana tra il basale e il mese 54 del 55% e la saturazione della transferrina si è normalizzata rispetto ai pazienti che non hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale.
In generale, inoltre, la maggioranza dei pazienti che non hanno raggiunto quest’obiettivo ha comunque ottenuto una riduzione sia dei volumi sia della frequenza delle trasfusioni.

Lo studio Northstar-2
Lo studio Northstar-2 (HGB-207; NCT02906202), è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, a singolo braccio, ancora in corso, nel quale si sta valutando la terapia genica con LentiGlobin in pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con TDT e un genotipo diverso da β0/β0.

Al congresso ASH sono stati presentati risultati ad interim del trial. Il protocollo prevede che dopo l’infusione di LentiGlobin i partecipanti siano seguiti per 2 anni, al termine dei quali verrà loro offerto di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine.
Fino al 12 giugno 2019 erano stati arruolati 23 pazienti, di cui 21 sono stati sottoposti all’infusione di LentiGlobin e seguiti per una mediana di 11,6 mesi (range: 0,9-26,3 mesi).

Indipendenza dalle trasfusioni nel 90% dei pazienti 
Il 90% dei 10 pazienti nei quali si è potuta valutare l’indipendenza dalle trasfusioni (endpoint primario dello studio) ha raggiunto tale obiettivo, con un valore medio ponderato mediano di Hb pari a 12,2 g/dl (range: 11,4-12,8 g/dl) durante la fase di indipendenza trasfusionale. Tutti e 9 sono rimasti indipendenti dalle trasfusioni per una mediana di 15,2 mesi (range: 12,1–21,3 mesi).

Il 90% dei 20 dei pazienti con un follow-up di almeno 5 mesi non riceveva una trasfusione da almeno 3,5 mesi e i livelli di Hb totale e HbAT87Q sono rimasti stabili nel tempo nella maggior parte dei casi, con un valore mediano di Hb totale pari a 11,5 g/dl a 6 mesi, 12,3 g/dl a 12 mesi, 12,2 g/dl a 18 mesi e 12,5 g/dl a 24 mesi e di HbAT87Q pari rispettivamente a 8,7, 9,3, 9,4 e 8,8 g/dl.

Miglioramento dei marker della diseritropoiesi
Nei pazienti che hanno interrotto le trasfusioni e che sono arrivati a 12 mesi di follow-up, si sono osservati miglioramenti della diseritropoiesi e della produzione di globuli rossi anomali.

In particolare, in coloro che hanno interrotto le trasfusioni si sono osservati un miglioramento della cellularità del midollo osseo e del rapporto M:E (mieloide-eritroide), indice di un miglioramento della funzione del midollo osseo, nonché una tendenza alla normalizzazione dei recettori solubili della transferrina e della conta dei reticolociti, che rappresenta un marcatore della distruzione dei globuli rossi.

Figura 3. Miglioramento dei marker della diseritropoiesi nei pazienti che interrompono le trasfusioni.
Tali effetti dimostrano il potenziale di LentiGlobin nel modificare la storia naturale della malattia dei pazienti affetti da TDT.

Lo studio Northstar-3 (HGB-212)
Lo studio Northstar-3 (HGB-212; NCT03207009), è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, a singolo braccio, ancora in corso, nel quale si sta valutando la terapia genica con LentiGlobin in pazienti con TDT di non oltre 50 anni, con o senza la mutazione IVS-I-110 su uno o entrambi gli alleli del gene della β-globina.

Al meeting dell’ASH sono stati presentati i dati ad interim raccolti e analizzati fino al 30 settembre 2019. Fino a quella data, erano stati trattati con LentiGlobin 13 pazienti (di cui otto con genotipo β0/β0, due con β0/IVS-I-110 tre omozigoti IVS-I-110), che sono stati seguiti per una mediana di 8,8 mesi (range: 2,5-20 mesi).

All’ultima visita, i pazienti nei quali si è potuta valutare l’indipendenza dalle trasfusioni – tra cui uno pediatrico – hanno raggiunto e mantenuto l’indipendenza trasfusionale, con valori di Hb rispettivamente pari a 13,2 g/dl e 10,4 g/dl.
L’82% degli 11 pazienti con un follow-up di almeno 6 mesi non ha ricevuto trasfusioni per più di 3 mesi dall’ultimo follow-up, mostrando valori di Hb compresi fra 8,3 e 14,2 g/dl all’ultima visita.

Bilancio positivo per la sicurezza della terapia
L’insieme dei dati raccolti finora riguardo alla sicurezza del trattamento con LentiGlobin è rassicurante. Gli eventi avversi non severi osservati durante gli studi clinici e ritenuti riconducibili a LentiGlobin sono stati vampate di calore, dispnea, dolore addominale, dolore agli arti e dolore toracico non cardiaco.

Ulteriori eventi avversi osservati negli studi clinici sono risultati coerenti con quelli noti di mobilizzazione/prelievo delle cellule staminali ematopoietiche e del condizionamento mieloablativo con busulfano.

Nello studio Northstar e nel Northstar-2 si sono registrati rispettivamente tre e due casi di malattia veno-occlusiva epatica severa, tutti risoltisi con defibrotide. Inoltre, si è osservato un ritardo del ritorno delle piastrine a livelli normali, ma senza che vi siano stati episodi seri di sanguinamento. Nello studio Northstar-2 si è osservato un caso di trombocitopenia prolungata di grado 3, ritenuto potenzialmente associato al trattamento con LentiGlobin

Ad oggi, comunque, con un follow-up che ormai supera i 5 anni, tutti i pazienti sono vivi, non vi è stato nessun fallimento dell’attecchimento delle cellule modificate reinfuse nel paziente e nessun caso di complicanze correlate al vettore lentivirale utilizzato per introdurre il gene della βA-T87Q globina.

Lo sviluppo di LentiGlobin per la β-talassaemia
La terapia con LentiGlobin è già approvata nell’Unione europea. La Commissione europea ha concesso, infatti, l'autorizzazione condizionata all'immissione in commercio di LentiGlobin per il trattamento di pazienti di almeno 12 anni affetti da TDT e con genotipo diverso da β0/β0, per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sia appropriato, ma non sia disponibile un donatore consanguineo di cellule staminali ematopoietiche con HLA-compatibile.

Lo sviluppo della terapia con LentiGlobin per la TDT, intanto, continua con gli studi di fase 3 Northstar-2 e Northstar-3, attualmente in corso.

Inoltre, bluebird bio sta conducendo lo studio di follow-up a lungo termine LTF-303 nel quale si valutano gli outcome a lungo termine della terapia con LentiGlobin nei soggetti affetti da TDT o anemia falciforme che hanno partecipato agli studi clinici sponsorizzati dall’azienda.

Bibliografia
J. Kwiatkowski, et al. Long-Term Clinical Outcomes of LentiGlobin Gene Therapy for Transfusion-Dependent β-Thalassemia in the Northstar (HGB-204) Study. ASH 2019; abstract 4628
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A. Thompson, et al. Northstar-2: Updated Safety and Efficacy Analysis of LentiGlobin Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia and Non-β0/β0 Genotypes. ASH 2019; abstract 3543
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Lal A, et al. Northstar-3: Interim Results from a Phase 3 Study Evaluating LentiGlobin Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia and Either a β0 or IVS-I-110 Mutation at Both Alleles of the HBB Gene. ASH 2019; abstract 815.
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Fonte: pharmastar.it
URL: https://www.pharmastar.it/news/oncoemato/-talassemia-conferme-a-lungo-termine-per-la-terapia-genica-con-lentiglobin-in-tutti-i-genotipiash19-31263