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Farmacogenetica, nel trattamento del dolore da cancro una possibile arma per trattare in maniera mirata


Martedi 21 Luglio 2020  Emilia Vaccaro
 Che impatto ha la farmacogenetica a livello clinico e soprattutto nella prescrizione di oppioidi a un determinato paziente oncologico? E’ la domanda che si sono posti un gruppo di ricercatori italiani e a cui hanno cercato di rispondere con una revisione della letteratura pubblicata su Cancers.

Gli oppioidi sono ampiamente utilizzati in pazienti con dolore oncologico anche se diversi pazienti possono manifestare un'analgesia inefficace e/o effetti collaterali.


In concomitanza al loro utilizzo, possono verificarsi eventi avversi come costipazione, nausea, vomito, prurito e sedazione, anche dopo una singola dose. La somministrazione a lungo termine può portare a tolleranza e iperalgesia, riducendo l'efficacia nonostante l'aumento delle dosi e la rotazione delle molecole.

Come per la maggior parte dei farmaci (probabilmente anche di più per gli oppioidi) è difficile trovare la combinazione ottimale tra dose appropriata ed effetti collaterali.

La farmacogenetica è un nuovo approccio alla prescrizione di farmaci basato sul concetto di "medicina personalizzata", ovvero la capacità di personalizzare i trattamenti in base al profilo genetico/genomico di ciascun individuo.

La farmacogenetica mira a identificare specifiche varianti genetiche che influenzano la farmacocinetica e la farmacodinamica dei farmaci, determinando meglio il loro profilo di efficacia/sicurezza.
La risposta agli oppioidi è uno scenario complesso, ma alcune varianti genetiche hanno mostrato una correlazione con la sensibilità al dolore, nonché con il metabolismo degli oppioidi e l'efficacia clinica/eventi avversi.

Alcune di queste varianti genetiche possono già essere utilizzate per identificare fenotipi specifici di pazienti che sono più inclini a sperimentare una migliore risposta clinica (cioè una migliore analgesia e/o meno eventi avversi).
Una volta adottato, questo approccio alla prescrizione di oppioidi può migliorare l'esito di un paziente.

In questa revisione sono stati riassunti i dati disponibili sulle varianti genetiche e sulla risposta agli oppioidi con focus sulla farmacogenetica di base e sul suo impatto nello scenario clinico discutendo come possono portare a una prescrizione di oppioidi più appropriata nei pazienti oncologici.

Variazioni genetiche e risposte ai farmaci
Gli oppioidi sono principalmente metabolizzati dal sistema del citocromo P450 (CYP) o dall'UDP-glucuronosil-transferasi (UGT) nel fegato, che quindi sono stati principalmente studiati nel contesto della PK degli oppioidi.
Alcuni oppioidi sono progettati come pro-farmaco e devono essere convertiti nel composto attivo. Altri oppioidi sono già progettati per essere attivi e sono disattivati in un composto minore dal fegato.

Citocromo P450 2D6
L'isoenzima P450 2D6 (CYP2D6) è principalmente responsabile dell'attivazione dei pro-farmaci oppioidi e della disattivazione dei farmaci oppioidi substrato. La variabilità del CYP2D6 è classificata in 4 gruppi fenotipici: metabolizzatore ultra rapido (UM), metabolizzatore esteso (o normale) (NM), metabolizzatore intermedio (IM) e metabolizzatore scarso (PM).

Alcuni casi clinici hanno descritto eventi avversi letali gravi e perfino inattesi in pazienti con varianti del CYP2D6 quando trattati con codeina e tramadolo. D'altra parte, alcuni studi hanno dimostrato che il CYP2D6 può aiutare a prevedere l'estensione dell'analgesia nei pazienti clinici.

La maggior parte della letteratura sul CYP2D6 si occupa dell'analgesia postoperatoria: i dati disponibili suggeriscono che i test genetici possono essere uno strumento prezioso per migliorare la prescrizione di oppioidi in diversi contesti chirurgici e per diverse molecole.

Recentemente, l'algoritmo di dosaggio personalizzato degli oppioidi basato sulla variabilità del CYP2D6 è stato proposto per i medici che trattano il dolore cronico, per migliorare la sicurezza e l'efficacia.
Sorprendentemente, pochissimi studi affrontano il dolore cronico da cancro. Con non molti dati disponibili, l'evidenza della genetica sugli esiti clinici è controversa.

Nel loro insieme, questi dati suggeriscono che il CYP2D6 influisce profondamente sul metabolismo degli oppioidi, ma possono esistere differenze tra gli oppioidi. Inoltre, le differenze negli effetti clinici dovrebbero considerare altri fattori (specifici del paziente oncologico, cioè cachessia e insufficienza d'organo) che possono influenzare il metabolismo degli oppioidi. Queste motivazioni raccomandano fortemente nuovi studi.

Citocromo P450 3A4
Altri geni rilevanti per gli oppioidi sono i membri 4 e 5 della sottofamiglia A della famiglia 3 del citocromo P450 (CYP3A4 e CYP3A5). Sono particolarmente rilevanti per l'inattivazione degli oppioidi sintetici. La variabilità genetica in questi geni è inferiore al CYP2D6 e possono pertanto risultare meno rilevanti ai fini dello screening nella pratica clinica.

In sintesi, l'isoenzima CYP2D6 è coinvolto nella PK oppioide ed è in grado di influenzare l'effetto analgesico e gli eventi avversi nei pazienti con dolore da cancro. I pro-farmaci oppioidi attivati dal CYP2D6 non riescono a fornire analgesia nei PM (possono essere necessarie dosi più elevate), mentre i farmaci disattivati dal CYP2D6 possono essere pericolosi.
Al contrario, gli UM dovrebbero evitare i pro-farmaci a causa della possibilità documentata di effetti collaterali letali, mentre i farmaci inattivati possono essere inefficaci.

Anche il CYP3A4/5 può influire sulla risposta agli oppioidi. L'influenza relativa può variare in base al tipo di oppioide e (più rilevante) ad altre caratteristiche (cachessia, funzionalità epatica e renale) peculiari dello scenario clinico dei pazienti con cancro.

UGT2B7
UDP-glucuronosyl-transferase (UGT) 2B7 è la pietra angolare del metabolismo della morfina. Gli autori evidenziano che la variabilità di UGTB7 sembra non determinare le variazioni cliniche nella risposta del paziente alla morfina. Alcuni effetti possono essere esercitati sugli effetti collaterali, ma sono disponibili pochissimi dati. Tuttavia, le molecole con metabolismo a base di UGT (morfina, idromorfone) possono essere una scelta preziosa per i pazienti con varianti di CYP o farmaci concomitanti che controindicano l'uso di altri oppioidi.

OPRM1 e COMT 
Per quanto riguarda le variazioni del gene OPRM1 e COMT sono coinvolte sia nella sensibilità al dolore che nella risposta agli oppioidi. I malati di cancro con almeno un allele A (OPRM - variante A118G) e un allele Met (COMT Val158Met) sembrano provare meno dolore e più analgesia, con meno effetti collaterali. È probabile che altri geni coinvolti nel trasporto e nel metabolismo dei farmaci abbiano un effetto sulla risposta clinica, da soli o in combinazione.

Gli autori sottolineano anche che quando viene perseguito un approccio medico orientato alla genomica, sorgono preoccupazioni etiche (così come con qualsiasi approccio "omico"), specialmente nel campo della medicina del dolore.
Esistono ancora limiti all'introduzione diffusa di test genetici nella prescrizione di oppioidi dai costi, alla selezione dei pazienti fino alle preoccupazioni etiche.

Gli autori concludono precisando che, per quanto aumenteranno le nostre conoscenze e nuovi dati confermeranno la validità della profilazione genetica, questi limiti possono essere superati. La complessità del meccanismo coinvolto nella risposta agli oppioidi potrebbe non essere completamente chiarita nel prossimo futuro, ma anche una conoscenza approfondita di alcuni geni potrebbe essere la pietra angolare della diffusione della prescrizione di oppioidi guidata dalla genomica per migliorare l'esito di un paziente.

Bugada D. et al., Genetics and Opioids: Towards More Appropriate Prescription in Cancer Pain. Cancers 2020, 12(7), 1951;

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Fonte: pharmastar.it
URL: https://www.pharmastar.it/news//dolore/farmacogenetica-nel-trattamento-del-dolore-unarma-per-trattare-in-maniera-mirata-32937


Genetics and Opioids: Towards More Appropriate Prescription in Cancer Pain https://www.mdpi.com/2072-6694/12/7/1951/htm