Nei pazienti con colangite biliare primitiva e risposta inadeguata alla terapia con acido ursodesossicolico o che non tollerano il farmaco, l’acido obeticolico ha comportato benefici e migliorato i parametri biochimici. E’ quanto emerge dai risultati di tre poster presentati al congresso in forma virtuale dell’European Association for the Study of the Liver (EASL) 2020.

La colangite biliare primitiva (PBC) è una malattia rara caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari intraepatici e da colestasi. L'infiammazione progressiva porta alla fibrosi e al successivo sviluppo di cirrosi, che può comportare la necessità di trapianto di fegato.

L'acido obeticolico (OCA), un agonista altamente selettivo del recettore X farnesoide, è indicato per il trattamento della PBC in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con una risposta incompleta al trattamento o come monoterapia negli adulti incapaci di tollerare il farmaco.

Uno studio iberico di real-life
I pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) che rispondono all'acido ursodesossicolico (UDCA) hanno una sopravvivenza simile a quella della popolazione di controllo, ma l'aumento della fosfatasi alcalina (ALP) e della bilirubina sierica dopo 1 anno di trattamento con il farmaco suggeriscono una peggiore sopravvivenza libera da trapianto (FTS, free transplant survival). Circa un terzo dei pazienti presenta una risposta inadeguata all'UDCA e può progredire verso malattie epatiche avanzate.

Per questi pazienti si raccomanda di valutare la risposta inadeguata a 1 anno per prendere in considerazione un eventuale trattamento di seconda linea, riguardo al quale sono però disponibili pochi dati sulla pratica clinica reale, hanno scritto gli autori.

Per questo motivo uno studio osservazionale di real life ha incluso 115 pazienti non responsivi all’acido ursodesossicolico, provenienti da 18 centri, 15 in Spagna e 3 in Portogallo, allo scopo di valutare gli esiti del trattamento per 12 mesi con acido obeticolico (OCA).

L’endpoint primario era la risposta biochimica (ALP, BRB, ALT e AST), la percentuale di pazienti che ottenevano una risposta (in base ai criteri Paris-II e POISE) e il miglioramento dei punteggi GLOBE e UK-PBC. L’endpoint secondario era l’effetto di OCA sui marker indiretti di fibrosi (FIB-4 e APRI) e i suoi risultati di tollerabilità e la sicurezza.

Risultati
  • La maggior parte dei pazienti ha ottenuto benefici dopo un anno di trattamento.
  • La terapia con OCA ha comportato un miglioramento significativo nei parametri biochimici epatici. 
  • Livelli più bassi di ALP e bilirubina e livelli più alti di trigliceridi sono stati associati alla risposta Paris 2 e livelli più alti di albumina sierica sono stati associati alla risposta POISE.
  • I non responder ai criteri Paris 2 hanno presentato la stessa evoluzione dei responder ottimali dopo un anno di trattamento con OCA. 
  • C'è stato un miglioramento significativo nei sistemi di punteggio prognostico continuo PBC-GLOBE e UK-PBC. 
  • È stata inoltre osservata una stabilizzazione dei biomarcatori surrogati della fibrosi epatica e della rigidità epatica valutata mediante elastografia transitoria.
Analisi post-hoc dello studio POISE
Un’analisi post hoc ha valutato l'entità e la durata della risposta all'acido obeticolico (OCA) nei pazienti con PBC che non hanno raggiunto l'endpoint primario nello studio POISE dopo 72 mesi di trattamento.

Il trial clinico POISE di fase III, della durata di 12 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'OCA in pazienti con PBC e risposta inadeguata all'UDCA, seguito da uno studio in aperto (OLE) della durata di 5 anni. Gli endpoint primari erano ALP <1,67 × ULN (limite superiore del valore normale) con una riduzione ≥15% dal basale e bilirubina totale ≤ULN.

In questa nuova analisi sono stati inclusi i pazienti arruolati nella fase in aperto che non avevano raggiunto l'endpoint primario POISE dopo 12 mesi di trattamento con OCA.

Risultati
La maggior parte dei pazienti che non ha raggiunto i criteri POISE ha soddisfatto la bilirubina totale ≤ULN ma non ha ottenuto ALP <1,67 × ULN. Inoltre 30 dei 95 partecipanti che non sono riusciti a raggiungere i criteri ALP non hanno dimostrato una riduzione ≥15% dell'ALP dopo 12 mesi di trattamento con OCA.

Nei pazienti che non hanno raggiunto i criteri POISE dopo 12 mesi di OCA sono comunque stati osservati miglioramenti biochimici significativi e duraturi:

  • Una riduzione significativa e duratura dell'ALP (p<0,01 in tutti i punti temporali) per tutta la durata dei 72 mesi di trattamento.
  • I livelli di bilirubina totale sono rimasti stabili e vicini ai valori basali entro il range normale per tutta la durata del trattamento.
Sono state anche rilevate riduzioni dei marcatori di malattia aggiuntivi. In particolare è stata osservata una riduzione significativa in tutti i punti temporali dei livelli degli enzimi AST (p<0,05), ALT (p<0,01) e GGT (p<0,05). La bilirubina diretta ha seguito un andamento simile a quello della bilirubina totale

Dal punto di vista della sicurezza, il 36% dei pazienti ha manifestato un evento avverso grave, principalmente disturbi gastrointestinali. Durante i 6 anni totali dello studio gli effetti collaterali più comuni sono stati prurito (86%) e fatigue (31%).

Gli autori ritengono che siano necessari studi a lungo termine per valutare i risultati clinici e confermare se questi si traducono in un ridotto rischio di future complicazioni epatiche, trapianto di fegato o morte. Lo studio COBALT di fase IV in corso è stato progettato specificamente per valutare gli esiti clinici nei pazienti con PBC trattati con OCA.

Analisi ad interim dello studio francese OCARELIFE
E’ stata presentata un'analisi ad interim alla data del 2 aprile 2019 dello studio OCARELIFE, il cui obiettivo era valutare l'efficacia e la tollerabilità dell'acido obeticolico nel contesto della vita reale in Francia, in pazienti con PCB e risposta inadeguata a UDCA.

OCARELIFE è un trial di fase IV osservazionale, non interventistico e multisito su pazienti con PBC che hanno iniziato il trattamento con OCA in Francia tra ottobre 2016 e dicembre 2017. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che soddisfacevano i criteri Paris 2 al mese 12. I pazienti con fosfatasi alcalina (ALP) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) con un livello di bilirubina normale sono stati considerati responder.

I dati clinici e i test di laboratorio sono stati raccolti al basale, mentre le visite sono state effettuate ai mesi 1, 3, 6, 9, 12 e 18.

Risultati
OCARELIFE si è concluso a febbraio 2020 con 128 pazienti arruolati ed è in corso l'analisi completa dei dati. Al momento dell'analisi ad interim erano disponibili i dati relativi a 50 pazienti.

  • L'endpoint primario dei criteri Paris 2 è stato raggiunto dal 17,1% dei pazienti al basale e dal 40% al mese 12.
  • Dopo 12 mesi di trattamento i test epatici sono migliorati in misura significativa.
  • La bilirubina totale è migliorata nel tempo fino al follow-up al mese 18.
Dal punto di vista della sicurezza, gli effetti collaterali più frequenti sono stati prurito e artralgia. A causa del prurito 13 pazienti (17%) hanno interrotto il trattamento prima del mese 12. Sono stati segnalati eventi avversi gravi in ​​3 pazienti. I parametri ematologici, la glicemia, i test renali e lipidici e le immunoglobuline erano normali tra il mese 1 e il mese 18. La fatigue è rimasta stabile dal basale al mese 12, a differenza dei prurito e lesioni cutanee che nello stesso lasso di tempo sono invece diminuiti

Gli autori hanno concluso che questo studio real-life ha evidenziato che i profili di efficacia e tollerabilità dell’acido obeticolico sono stati coerenti con quelli osservati in precedenti studi controllati.

Bibliografia

POSTER 132 - Gomez E et al. Effectiveness and safety of Obeticholic Acid (OCA) in a Portuguese and Spanish Multicenter Cohort of patients with Primary Biliary Cholangitis and suboptimal response to Ursodeoxycholic Acid.

POSTER 146 - Hirschfield GM et al. Durability of Biochemical Improvements Through Six Years of Open-Label Treatment With Obeticholic Acid in Patients With Primary Biliary Cholangitis Who Did Not Achieve the POISE Criteria.

POSTER 180 - Leroy V et al. Efficacy and Tolerance of Obeticholic Acid in Patients With Primary Biliary Cholangitis and Inadequate Response to Ursodeoxycholic Acid in Real Life: Interim Analysis of the OCARELIFE Study