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Editing genetico con CRISPR/Cas9, primi dati positivi per betatalassemia e anemia falciforme #ASH20

Lunedi 7 Dicembre 2020  Redazione
Annunciati al congresso delì'ASH nuovi dati relativi a un totale di 10 pazienti trattati con CTX001 - la terapia di editing genetico basata su CRISPR/Cas9 - i quali dimostrano una risposta continua e duratura al trattamento. Nel primo studio, sette pazienti affetti da talassemia beta non hanno più avuto bisogno di trasfusioni di sangue per almeno tre mesi e fino a 20,5 mesi dopo il trattamento. Questi pazienti hanno utilizzato una mediana di 15 infusioni all'anno prima di ricevere CTX001. Nell'altro studio, tre pazienti affetti da anemia falciforme trattati con CTX001 non hanno avuto episodi di dolore lancinante, noto come crisi vaso-occlusiva, per almeno tre mesi e per circa 17 mesi. Prima di entrare nello studio, avevano una mediana di sette all'anno.

È molto promettente, sia in termini di efficacia sia di sicurezza, la terapia di editing genetico CTX001, basata sulla tecnologia CRISPR/Cas9, per il trattamento dei pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) o anemia falciforme (SCD). Lo dimostrano i dati di un’analisi ad interim su 10 pazienti arruolati nei due studi multicentrici internazionali Climb THAL-111 e Climb SCD-121, appena dati presentati al 62° congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Dei sette i pazienti con TDT, tre dei quali con un genotipo grave o β0/β0, tutti erano indipendenti dalle trasfusioni all’ultimo follow-up, e tutti e tre i pazienti con SCD non hanno avuto episodi di crisi vaso-occlusive (VOC) dall’infusione di CTX001 fino all’ultimo follow-up.

Nel primo studio, sette pazienti affetti da TDT non hanno più avuto bisogno di trasfusioni per almeno 3 mesi e fino a 20,5 mesi dopo il trattamento. Si tratta di pazienti che prima di essere trattati con CTX001 avevano bisogno di una mediana di 15 trasfusioni all'anno.

Nell'altro studio, i tre pazienti affetti da SCD trattati con CTX001 non hanno avuto episodi di VOC, per almeno 3 mesi e fino a circa 17 mesi. Prima di entrare nello studio, questi soggetti avevano una mediana di sette VOC all'anno.

Risultati pubblicati anche sul New England Journal of Medicine
In concomitanza con la presentazione dei dati all’ASH, i primi risultati dei due studi (dati sul primo paziente con TDT arruolato nel trial Climb THAL-111 e sul primo paziente con SCD grave arruolato nel trial Climb SCD-121, rispettivamente con 18 e 15 mesi di follow-up) sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

«L’individuazione di nuove terapie per la TDT e la SCD è un importante medical need», ha commentato il coordinatore dei due studi CLIMB, Haydar F rangoul, Direttore medico dell’unità di ematologia e oncologia pediatrica presso il Sarah Cannon Research Institute, TriStar Centennial Medical Center di HCA Healthcare. «Quanto abbiamo ottenuto in questi studi costituisce un risultato straordinario. Modificando i geni delle cellule staminali del paziente, potremmo rendere questa terapia un'opzione per molti pazienti affetti da queste patologie ematologiche».

Ma non solo. In virtù della precisione con cui agisce l'editing genetico attraverso la piattaforma CRISPR-Cas9, secondo Frangoul la tecnica potrebbe potenzialmente curare o migliorare una molteplicità di altre malattie a origine genetica.

I problemi da risolvere
I soggetti affetti da TDT e SCD vanno incontro a problematiche rilevanti. I pazienti con TDT sono obbligati a sottoporsi a trasfusioni di sangue a partire dalla prima infanzia per sopravvivere, mentre quelli con SCD possono andare incontro a episodi di VOC altamente dolorose, a danno d’organo e a ictus.

L'unica cura disponibile per entrambe le malattie è il trapianto di midollo osseo da un donatore strettamente correlato, un'opzione tuttavia che non è praticabile per la stragrande maggioranza dei pazienti a causa della difficoltà nell'individuare donatori compatibili, ma anche del costo e del rischio di complicanze.

In queste due emoglobinopatie, caratterizzate da una specifica alterazione delle catene globiniche, riuscire ad aumentare la produzione di emoglobina fetale potrebbe migliorare il quadro di anemia, ridurre la necessità di emotrasfusioni e diminuire l’insorgenza di complicanze cliniche come le VOC.

L’approccio di editing genico
Sulla base di questo razionale, è stata messa a punto CTX001, una terapia sperimentale di editing genetico che, grazie alla tecnologia CRISPR/Cas9, consente modifiche mirate in specifici loci genici del DNA delle cellule staminali ematopoietiche.

Nei due trial clinici, i ricercatori hanno prelevato e isolato dal sangue dei pazienti inclusi negli studi le cellule staminali ematopoietiche che, dopo essere state ingegnerizzate mediante editing genetico di una regione specifica del fattore di trascrizione Bcl11A - deputato a sopprimere la produzione di HbF- sono state reinfuse nei pazienti.

Prima dell’ingegnerizzazione delle cellule, tutti i pazienti sono stati sottoposti a un condizionamento mieloablativo con busulfano per 4 giorni.

Gli studi CLIMB Thal-111 e CLIMB SCD-121
CLIMB-Thal-111 è uno studio in aperto di fase 1/2, tuttora in corso, disegnato per valutare sicurezza ed efficacia di una singola dose di CTX001 in pazienti con TDT di età compresa tra 12 e 35 anni. Lo studio arruolerà fino a 45 pazienti, che seguirà per circa 2 anni dopo l’infusione. A ogni paziente verrà chiesto di partecipare anche a uno studio di follow-up a lungo termine.

CLIMB SCD-121 è uno studio in aperto di fase 1/2, tuttora in corso, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di una singola dose di CTX001 in pazienti con SCD grave di età compresa tra 12 e 35 anni. Anche questo studio arruolerà fino a 45 pazienti, che seguirà per circa 2 anni dopo l’infusione e a ogni paziente verrà chiesto di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine.

I risultati aggiornati dello studio CLIMB TDT-111
Finora CTX001 è stato somministrato a un totale di 13 pazienti con TDT, inclusi otto aggiuntisi dall’ultimo aggiornamento di giugno 2020.

I sette pazienti beta-talassemici di cui sono stati presentati i risultati all’ASH sono soggetti che avevano raggiunto almeno i 3 mesi di follow-up dopo la somministrazione di CTX001, e che, pertanto, hanno potuto essere sottoposti a una valutazione iniziale della sicurezza e dell’efficacia. Tutti e sette hanno mostrato uno schema di risposta simile, con aumenti rapidi e duraturi dell’emoglobina totale, dell’emoglobina fetale e dell’indipendenza dalle trasfusioni al momento dell’ultima analisi.

Tutti e sette i pazienti si sono svincolati dalla necessità di trasfusioni in un periodo compreso fra 3 e 18 mesi dopo l’infusione di CTX001, mostrando livelli di emoglobina da normali a quasi normali all’ultima visita, con valori di emoglobina totale da 9,7 a 14,1 g/dl e di emoglobina fetale dal 40,9% al 97,7%.

I dati di editing allelico del midollo osseo raccolti da quattro pazienti che avevano 6 mesi di follow-up e da un paziente con 12 mesi di follow-up dopo l’infusione di CTX001 hanno dimostrato un effetto duraturo del trattamento.

Per tutti e sette i pazienti, i dati di sicurezza sono risultati generalmente coerenti con quelli del trapianto autologo di cellule staminali e del condizionamento mieloablativo ricevuto prima dell'infusione di CTX001.

In un paziente si sono verificati quattro eventi avversi gravi considerati correlati o possibilmente correlati a CTX001: cefalea, linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), sindrome da distress respiratorio acuto e sindrome da polmonite idiopatica; tutti e quattro si sono verificati nel contesto dell’HLH e si sono comunque risolti positivamente. Inoltre, la maggior parte degli eventi avversi non gravi è stata considerata di entità lieve o moderata.

I risultati aggiornati dello studio CLIMB SCD-121
CTX001 è stato somministrato a un totale di sei pazienti con SCD, inclusi quattro aggiuntisi dall’ultimo aggiornamento di giugno 2020.

I tre pazienti di cui sono stati presentati i risultati all’ASH sono soggetti che avevano raggiunto almeno 3 mesi di follow-up dopo la somministrazione di CTX001, e che, pertanto, hanno potuto essere sottoposti a una valutazione iniziale della sicurezza e dell’efficacia. Tutti e tre i pazienti hanno mostrato uno schema di risposta simile, con aumenti rapidi e duraturi dell’emoglobina totale e dell’emoglobina fetale, nonché con l’eliminazione delle VOC, come evidenziato nell’ultima analisi.

Nessuno dei tre pazienti ha sviluppato VOC durante un follow-up compreso fra 3 e 15 mesi dopo l’infusione di CTX001, e tutti avevano livelli di emoglobina da normali a quasi normali all’ultima visita, con valori di emoglobina totale da 11,5 a 13,2 g/dl e di emoglobina fetale dal 31,3% al 48,0%. Tutti i pazienti hanno mostrato un aumento sostanziale e sostenuto della produzione di emoglobina fetale

I dati di editing allelico del midollo osseo raccolti da un paziente con 6 mesi di follow-up e un paziente con 12 mesi di follow-up dopo l’infusione di CTX001 hanno dimostrato un effetto duraturo del trattamento.

Per tutti e tre i pazienti, i dati di sicurezza sono risultati generalmente coerenti con quelli del trapianto autologo di cellule staminali e del condizionamento mieloablativo ricevuto prima dell'infusione di CTX001.

Non sono stati riscontrati eventi avversi gravi ritenuti correlati al trattamento e la maggior parte degli eventi avversi non gravi è stata considerata di entità lieve o moderata.

CTX001 in pole position nello sviluppo di approcci di editing genetico per TDT ed SCD
Sviluppata congiuntamente da CRISPR Therapeutics e Vertex, CTX001 è la terapia nella fase più avanzata di sviluppo clinico tra gli approcci di editing genetico allo studio per la TDT e la SCD.

Il prodotto è attualmente valutato nei due studi in corso CLIMB Thal-111 e CLIMB SCD-121 come terapia potenzialmente curativa, con somministrazione una tantum, per pazienti affetti da TDT e da SCD grave.

Grazie ai progressi compiuti finora nel programma CLIMB, CTX001 ha ottenuto dalla Food and Drug Administration le designazioni di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa (RMAT, Regenerative Medicine Advanced Therapy), Fast Track (che permette una revisione accelerata del dossier regolatorio), Farmaco Orfano e farmaco per una Malattia Pediatrica Rara sia per la TDT sia per l’SCD. Inoltre, ha ottenuto la designazione di Farmaco Orfano dalla Commissione europea per la TDT e l’SCD, nonché la designazione di Farmaco Prioritario (PRIME) per l’SCD dall’Agenzia europea per i medicinali.

H. Frangoul. et al. Safety and Efficacy of CTX001 in Patients with Transfusion-Dependent β- Thalassemia and Sickle Cell Disease: Early Results from the Climb THAL-111 and Climb SCD-121 Studies of Autologous CRISPR-CAS9–Modified CD34+ Hematopoietic Stem and Progenitor Cells. ASH 2020; abstract 4. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 3-4; doi:
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H. Frangoul. et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. New Engl J Med. 2020; doi: 0.1056/NEJMoa2031054.
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Fonte: pharmastar.it
URL: https://www.pharmastar.it/news//oncoemato/editing-genetico-con-crispr-cas9-primi-dati-positivi-per-betatalassemia-e-anemia-falciforme-ash20-34080