È stato il primo farmaco ad essere stato approvato per il trattamento della sclerosi multipla (SM), eppure l’interferone-beta-1a (IFN ß-1a) sc rimane attuale per la sua versatilità d’uso e per le molteplici e nuove opportunità di impiego nel percorso terapeutico.  Di questi argomenti si è parlato in un simposio che si è svolto durante il recente congresso della Società Italiana di Neurologia (SIN 2020).

«Nelle relazioni» premette la Prof.ssa Maria Pia Amato, dell’Università degli Studi di Firenze, comoderatrice del simposio, insieme alla Prof.ssa Simona Bonavita, dell’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” di Napoli, «si tratterà il meccanismo d’azione dell’IFN ß-1a, con un focus sulla sua attività antivirale, nota da tempo ma quanto mai rilevante nell'attuale situazione pandemica. Si svolgerà poi un “viaggio del paziente” attraverso  l'esposizione di casi clinici, analizzando le tappe principali dell’esperienza di malattia e affrontando temi importanti come quelli del family planning e delle possibilità d’uso in età pediatrica adolescenziale e nel paziente anziano fragile».

1) Meccanismo d’azione dell’IFN ß-1a

1a) L’immunomodulazione e il ruolo antivirale
«Non solo le  cellule immunitarie ma molti tipi cellulari sono in grado di  riconoscere i patogeni quando questi entrano in contatto con il nostro organismo, attraverso alcuni recettori tra cui i toll-like receptor» afferma la dr.ssa Alice Laroni dell’Università di Genova.

«Quando avviene per esempio che un virus a RNA invade la  cellula, i toll-like receptors si attivano ciò porta a sua volta all'innesco di diversi pathways intracellulari determinando l’induzione, per esempio, del fattore di trascrizione  NF-kb il quale promuove l'espressione di geni che codificano per molecole proinfiammatorie ma anche per la produzione di IFN di tipo 1». Gli IFN di tipo 1, spiega, inducono uno  stato antivirale promuovendo l'espressione  di geni che codificano per proteine che inibiscono la sintesi virale, degradano gli acidi nucleici virali o inibiscono l'assemblaggio dei virus.

«Gli IFN di tipo 1 modulano la risposta immunitaria non solo dopo  un'infezione virale ma anche nella SM» ricorda Laroni. «Il razionale per il suo  impiego all'inizio fu un possibile  effetto sulla produzione di  immunoglobuline, l'induzione di uno stato antivirale oppure il contrasto di molecole di IFN endogene proinfiammatorie».

In realtà, continua, gli studi effettuati finora dimostrano che l' IFN ß-1a agisce su diversi punti chiave della risposta immunitaria alterata che caratterizzano la SM. Quest’ultima inizia  verosimilmente al di fuori del sistema  nervoso centrale (SNC), negli organi linfoidi secondari dove le cellule presentanti l'antigene espongono l'antigene  mielinico ai linfociti. «Su questo punto importante di  attivazione agisce l’IFN ß-1a: diversi studi dimostrano che sia in grado di modulare la presentazione dell'antigene da parte delle cellule dendritiche e dell’espressione di molecole costimolatorie (come PDL-1), fondamentali per determinare l'attivazione dei linfociti» afferma Laroni.

Dopo che i linfociti riconoscono l'antigene, prosegue, i linfociti T e i linfociti B nella SM si attivano e, anche in questo momento, agiscono gli IFN di tipo 1. «È stato  dimostrato che la terapia con IFN ß-1a è in grado di modulare le risposte T-helper di tipo 1 e quindi la produzione di citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie da parte dei linfociti T. Inoltre la terapia con l’IFN ßC-1a è in grado di diminuire i linfociti B memoria (considerati proinfiammatori nella SM) e anche la capacità dei linfociti B di essere infettati dal virus di Epstein Barr (potenzialmente importante nella  patogenesi della SM)».

Altro punto chiave per la  patogenesi della SM è il difetto dei meccanismi regolatori periferici, che comprendono le cellule regolatorie T, B e NK. «Uno studio ha  dimostrato che la terapia con IFN ß-1a induce nel paziente un  aumento delle cellule T regolatorie, sia nel loro tipo naturale sia nel loro tipo inducibile».  Gli IFN di tipo 1, rileva Laroni, sono efficaci nella SM  ma al contempo sono dannose nei pazienti con malattie autoimmuni  sistemiche come il lupus  eritematoso sistemico. «La SM si distingue da una malattia autoimmune sistemica per il fatto di essere compartimentalizzata  e di riguardare il SNC, dove l’invasione dei linfociti del sistema adattivo scatena un  reclutamento dei linfociti delle cellule mieloidi sia endogene sia  provenienti dal sangue periferico le quali mediano il danno  mielinico e quindi assonale» spiega Laroni.

1b) Il signaling dell’IFN di tipo 1 e i marcatori biologici di risposta
Il signaling delI’IFN di tipo 1 nelle cellule mieloidi attenua l’autoimmunità nel SNC e l’abolizione di tale signaling causa un aumento di demielinizzazione, risposta infiammatoria e gravità della patologia.  «Diversi studi hanno  confermato che gli IFN di tipo 1 agiscono sulle cellule mieloidi sia a  livello del sangue periferico sia all'interno del SNC. È stato anche valutato l'effetto del signaling dell’IFN di tipo 1 sulle  proprietà rigenerative della microglia, dimostrando che in presenza di danno mielinico la microglia proinfiammatoria degenera ed è sostituita da una microglia antinfiammatoria che supporta la  rimielinizzazione: questo non avviene  in caso di blocco del signaling  dell'interferone di tipo 1»  afferma Laroni. D 'altronde, aggiunge, la terapia con l’IFN ß-1a a lungo termine è in grado nei  pazienti di indurre l'espressione di RNA che codificano per proteine  neuroprotettive e questo si associa nei pazienti ina una riduzione della catena  leggera dei neurofilamenti sierici  circolanti, noti marker di danno assonale.

1c) La sicurezza nei pazienti con SM in terapia con IFN ß-1a
«Alcuni dati suggerivano inizialmente che gli IFN di tipo 1 potessero avere un'azione dannosa nel Covid-19 riducendo le risposte dell’IFN fi tipo 1 e promuovendo l’ACE2, il ligando della proteina spike» afferma Laroni «ma un recente studio  ha dimostrato che l'infezione da SARS-CoV-2 non induce nella cellula infettata ACE2 bensì una sua forma difettiva che quindi non è in grado di legare il virus, portando a un meccanismo di difesa dall'infezione.  Nei pazienti già in terapia con IFN ß-1a è quindi inutile il tentativo del virus di bloccare la risposta dell'IFN di tipo 1 della cellula in quanto il paziente in trattamento con IFN ß-1 può essere protetto da  forme severe di Covid-19».

2) L’algoritmo decisionale per l’identificazione della migliore terapia per il singolo paziente

«L'identificazione della migliore terapia per il singolo paziente richiede un algoritmo decisionale  complesso e articolato che include valutazioni non solo inerenti al farmaco ma che tenga conto di considerazioni relative  al singolo paziente, incluse le caratteristiche della sua malattia. i  fattori prognostici e in particolar modo il profilo di rischio individuale (età, tabelle di comorbilità, terapie precedentemente assunte, stile di vita, professione svolta, necessità di  coperture vaccinali e, non ultimo, family planning)» afferma la dott.ssa Girolama Marfia,  responsabile UOSD Sclerosi  Multipla dell'Università degli Studi di Roma Tor Vergata. Famaci con un più lungo utilizzo, in particolare l’IFN ß beta-1a con i suoi vent'anni di esperienza derivata dagli studi clinici e dalla real life, hanno a loro favore una pressoché completa  caratterizzazione del profilo di  sicurezza. La dott.ssa Marfia presenta quindi alcuni casi clinici paradigmatici di come la terapia con IFN ß-1a sia un’opzione valida per rispondere alle esigenze dei clinici e ai bisogni dei pazienti.

2a) Una giovane donna con RRSM mild moderate (Caso 1)
«il primo caso clinico riguarda una  giovane donna di 23 anni di professione  infermiera che riceve una diagnosi di  SM remittente recidivante (RRSM) in seguito alla comparsa di diplopia  e di ipoestesia a carico del territorio trigeminale di sinistra associata  vertigini; la sua RMN all'esordio  mostra diverse lesioni demielinizzanti  sovratentoriali spente e una lesione gadolinio positiva a livello del ponte» descrive Marfia. «Per questa  paziente si cerca una terapia  immunomodulante che assicuri rapidità di azione ed efficacia sostenuta nel tempo con un profilo di  sicurezza ben consolidato tenendo conto che la paziente è un'infermiera  e quindi un soggetto esposto un maggiore rischio  infettivo maggiore. Inoltre il suo  lavoro prevede turni ospedalieri e  quindi ci si orienta verso una terapia che  comporti un basso carico di monitoraggio,  possibilmente senza somministrazioni  quotidiane o pluriquotidiane tali da  garantire la massima aderenza. È inoltre  una donna in età riproduttiva che non esclude la gravidanza nell'arco di  un paio d’anni».
Le  evidenze scientifiche che abbiamo a disposizione, ricorda Marfia,  comprendono lo studio EFFICACY che ha dimostrato come l’IFN ß beta-1a ad alto dosaggio somministrato  tre volte a settimana sc sia  significativamente più efficace  della somministrazione  monosettimanale intramuscolo, riducendo le recidive a un anno e fino a 16 mesi.

È un aspetto non da trascurare in quanto è consolidato che la progressione  dell’EDSS nei primi 24 mesi  dall'esordio è un forte predittore  degli outcome clinici a lungo termine, come evidenziato dallo studio PRINCE-15 che ha  valutato gli outcome clinici a distanza  di 15 anni in pazienti con vari livelli di esposizione all’IFN, con un'associazione positiva tra maggiore  esposizione all'IFN e prognosi più favorevole.

«La scelta dell'IFN come opzione terapeutica iniziale nei pazienti con fattori prognostici favorevoli può essere sostenuta anche in base a considerazioni relative al sequencing in caso di risposta subottimale o non risposta al trattamento» osserva Marfia. Alcuni DMT, specifica, sono  associati a effetti long-lasting sul sistema immunitario che  possono complicare uno switch. i  farmaci iniettivi di prima linea, in genere,  oltre a non richiedere washout, risultano maneggevoli permettendo nella  maggioranza dei casi un passaggio  immediato a farmaci di maggiore efficacia, rileva.

2b) Un giovane uomo con SM ad alta attività (Caso 2)
Il secondo caso clinico riguarda un uomo di 35, ingegnere, a cui viene diagnosticata una forma di SM ad alta  attività. Nell'anno precedente la diagnosi il paziente aveva sperimentato  una neurite ottica e un episodio  caratterizzato da vertigini e instabilità posturale, per i quali non si era sottoposto ad alcun accertamento. La  diagnosi viene posta dopo l'esordio di una sindrome midollare con emiparesi destra ed emianestesia controlaterale e urgenza minzionale. Alla RMN viene documentato un alto carico lesionale con plurime lesioni sottotentoriali e midollari e il paziente viene quindi  indirizzato verso una terapia di elevata efficacia. «È sottoposto allo screening infettivologico e vaccinale  da cui emerge una negatività del titolo anticorpale verso il virus varicella zoster, mandatorio per la maggior  parte delle terapia di seconda linea» precisa. «Si  decide, anche in vista di switch futuri, di vaccinare il paziente prima di iniziare una DMT di seconda linea,  ma al contempo di proteggerlo in attesa  del vaccino.  C’è quindi l'esigenza di impostare  una terapia di bridge che riduca l'attività infiammatoria in tempi rapidi e che sia compatibile con i  vaccini: si decide quindi per una bridge  therapy con IFN ß beta-1a  sc».

In un lavoro, cita, pazienti con  SM si dimostrano in grado di montare un’appropriata risposta immunologica al  vaccino dell'influenza indipendentemente  che siano o meno trattati con  IFN ß-1a1a sc ad alto  dosaggio. «Nel consensus statement Delphi promosso dal gruppo del San Raffaele e a cui hanno partecipato colleghi in tutta italia» dichiara Marfia  «sono proposte raccomandazioni condivise per il timing delle vaccinazioni in corso di SM affinché risultino sicure ed efficaci nei  pazienti trattati con i DMT e sulla  base di questa consensus l'IFN ß beta-1a non sembra interferire con la risposta vaccinale». Per quanto riguarda la rapidità di  azione, i pazienti trattati con IFN ß-1a presentano in un’analisi post hoc una riduzione significativa della  comparsa di nuove lesione alla  RMN rispetto al placebo, già evidente alla quarta settimana di trattamento e mantenuta nel tempo.

2c) Bambina di 10 anni con episodio di neurite ottica e familiarità per SM (Caso 3)
Una bambina di 10 anni con familiarità per SM, cioè con padre e  fratello del padre affetti, rappresenta il terzo caso presentato da Marfia. «La storia clinica esordisce al novembre 2018,  con un episodio di neurite ottica, e in quell'occasione la RMN era libera da lesioni e la puntura lombare evidenziava la presenza di bande monoclonali. Una RMN di controllo  effettuata a distanza di sette mesi in pieno benessere mostra la comparsa di  cinque nuove lesioni demielinizzanti sovratentoriali e una lesione emisferica cerebellare senza contrast enhancement». Viene posta la diagnosi di RRSM ed è proposta una terapia con IFN- ß -1a  alla luce dei dati di efficacia e di  sicurezza del farmaco nella popolazione  pediatrica. Anche se l'uso dell’IFB-beta-1a in età  pediatrica non si avvale di studi clinici randomizzati contro placebo  esistono studi osservazionali e linee  guida che sostengono l'uso  dell'IFN come farmaco da  adottare in prima battuta nelle SM pediatriche per il suo effetto positivo nel ridurre il relapse rate e nel  ritardare la progressione di disabilità  a fronte di un profilo di sicurezza che  risulta accettabile e sovrapponibile a  quello dell’adulto, afferma la specialista.

«Nella  popolazione pediatrica» sottolinea Marfia «un'attenzione  particolare va posta alla sicurezza in quanto si tratta di adolescenti che frequentano comunità scolastiche e sportive  per cui va considerato il rischio  effettivo di infezioni legato alla linfopenia, e i cui percorsi vaccinali  sono per definizione da completare, compreso il vaccino per il papilloma virus in entrambi i sessi. In ultimo, va evidenziata anche la  scarsa propensione in generale degli adolescenti a  sottoporsi a frequenti esami ematici di  controllo per il monitoraggio della terapia» osserva Marfia.

3) Le risposte ai bisogni del paziente nella patologia in evoluzione

La dott.ssa Marinella Clerico dell’Università di Torino ha discusso le opportunità che si incontrano  nell'algoritmo terapeutico di  trattamento dei pazienti con SM riprendendo la storia dei primi due casi clinici presentati dalla dr.ssa Marfia e aggiungendo altri due case report, uno focalizzato sul family planning, l’altro su un soggetto in età più avanzata.

3a) Giovane donna con RRSM mild moderate (evoluzione del Caso 1)
Clerico torna a esaminare il caso della paziente di 28 anni, con una RRSM evoluta in una forma ad alta  attività. Durante l'anno precedente, la paziente ha presentato due ricadute  cliniche con la necessità di un bolo steroideo e con completo recupero. Mostra un EDSS di  4,5 mentre la RMN evidenzia cinque nuove lesioni in T1 che captano mezzo di contrasto.  «Nessuna comorbilità, un desiderio espresso di una nuova gravidanza e un trattamento precedente con IFN ß-1a sc» riassume. «Questi i criteri per guidare la scelta del trattamento più adeguato» afferma. «Anzitutto occorre identificare una terapia ad alta attività e con un rapido inizio d’azione, considerare l'opportunità di pianificazione di una gravidanza e preservare la paziente da eccessivi rischi di infezioni, soprattutto virali dato l’attuale contesto». La  scelta ricade su cladribina. «Lo studio MAGNIFY-MS  ha  evidenziato come cladribina abbia alta efficacia e rapida attività di azione e quindi  determini una significativa riduzione  sia del numero delle lesioni in RMN nei primi sei mesi sia nel numero delle lesioni captanti gadolinio, afferma  Clerico.

«Circa l’opportunità di pianificare una seconda  gravidanza» afferma «è da notare che sono stati raccolti in letteratura i  dati relativi alle gravidanze intraprese sia trascorsi sei mesi dall'ultima  somministrazione sia occorse durante la  terapia con cladribina o comunque più a ridosso dell'ultima somministrazione  dove non sono stati dimostrati eventi avversi seri per quanto riguarda gli  outcome sia materni che fetali». (tab.1) Circa le infezioni relative al  tratto respiratorio, si è visto si verificano nella popolazione dei pazienti sottoposti alla terapia con cladribina ma in modo percentualmente sovrapponibile alla popolazione che negli  studi ha ricevuto il placebo.
Tab.1 – Opportunità di programmazione della gravidanza con compresse di cladribina.

3b) Giovane uomo con SM ad alta attività (evoluzione del Caso 2)
Clerico torna al secondo caso, relativo all’ingegnere oggi 39enne con RRSM all'esordio ad alta attività. «All'esame neurologico presenta un’emisindrome sensitiva e una riduzione  dell'acuità visiva a 8 decimi all’occhio di sinistra, una ricaduta nell'anno precedente,  un EDSS di 2,5, una lesione captante gadolinio alla RMN e nessuna  comorbilità. i trattamenti precedenti: dopo l’IFN ß-1a sc come bridge therapy  per la necessità di vaccinazione, è seguito l’alemtuzumab» ricorda. In questo caso le necessità del neurologo e del paziente  sono: un trattamento con riguardo particolare alla  sicurezza (quindi una terapia definita post-induttiva). «Circa il ruolo e l'utilità  dell'utilizzo di una terapia a minore  impatto sul sistema  immunitario e quindi anche a minore efficacia globale dopo una terapia induttiva i primi dati più significativi e  incoraggianti derivano da studi fatti con mitoxantrone» afferma Clerico «con dimostrazioni in studi successivi di come la terapia con minore attività che segue la terapia induttiva può garantire una mantenuta efficacia e quindi un buon controllo  di malattia».

Riguardo le infezioni virali delle vie respiratorie, ribadisce, restringendo l’attenzione alle quelle causate da SARS-CoV-2, possiamo affermare da una raccolta di dati aggiornati al luglio 2020 che tali infezioni in  genere nei soggetti trattati con IFN ß-1a non risultano incrementate ma soprattutto che quei pazienti che assumendo IFN ß-1a avevano contratto l'infezione nel contesto del Covid-19 non presentavano una malattia a elevata severità essendo in gran parte paucisintomatici o asintomatici. (tab.2)
 
3c) Una giovane donne di 33 con RRSM ad alta attività (family planning)
Un ulteriore caso riguarda una giovane  donna di 33 anni, casalinga, con una RRSM ad alta attività al momento della diagnosi.  L’esame neurologico risulta normale, vi è assente attività di malattia  nell'anno precedente, un EDSS 0,  nessuna nota radiologica, non comorbilità  un trattamento iniziato come prima terapia negli ultimi due anni che constava nell'uso di ocrelizumab. «La prima necessità è quella della paziente di andare incontro a una gravidanza e si deve considerare una  terapia che si occupi di  mantenere un profilo di sicurezza  durante la gravidanza e l'allattamento.  Va però tenuto conto dei dati di efficacia e anche dell'impatto sul numero di linfociti, poiché si tratta di una paziente che arriva da una terapia con alto impatto su questa  popolazione cellulare» afferma Clerico.
«La scelta terapeutica è andata su IFN ß-1a. «Il motivo deriva dai numeri dei registri europei che si sono occupati di raccogliere i dati che  derivano da pazienti in gravidanza  durante la terapia con questo farmaco. Dal confronto tra pazienti trattate o non trattate con IFN ß-1a prima o dopo la gravidanza è emerso che le  prime non avevano un aumentato rischio di aborto, né un rischio superiore di anomalie congenite  o maggiori probabilità di  manifestazioni di eventi avversi seri in termini di pregnancy outcomes».

L’IFN ß-1a può essere impiegato durante l’allattamento. «È stata poi introdotta la possibilità di dare indicazione all'utilizzo  dell’IFN ß-1a  alle donne che siano in  allattamento e che vogliano continuare, aggiunge Clerico.  «In una paziente che passa da un trattamento  come ocrelizumab per una malattia che  esordisce con un’alta attività  occorre tenere conto anche dell'efficacia nella scelta del trattamento, in questo caso andata all’IFN  sulla base dei dati dei più recenti trial comparativi  dai quali risulta un'efficacia sovrapponibile per l’IFN ß-1a 44 mcg sia verso l’alemtuzumab sia verso l’ocrelizumab, in particolare per quanto riguarda  outcome di disabilità confermata a  sei mesi» aggiunge. «In questo caso, la scelta di uno switch verso l'IFN è stata effettuata proprio poiché è stato dimostrato che anche se si manifestasse una  linfopenia di grado 3 o 4 in corso di terapia con IFN ß-1a, questa tende ad autorisolversi in brevissimo  tempo durante il trattamento» afferma Clerico.

3d) Uomo di 63 anni con diagnosi di RRSM e importanti comorbilità (cognizione)
L’ultimo caso proposto riguarda un uomo di 63 anni, in pensione , con una diagnosi di RRSM e un esame  neurologico che consta di una monoparesi spastica all'arto inferiore di destra, un nistagmo multidirezionale di  grado lieve,  nessuna attività nell'anno precedente, un EDSS di 3.5, non attività radiologica ma importanti comorbilità relative a ipertensione e recente diagnosi di patologia tumorale.  Il trattamento precedente del paziente era il fingolimod. «Nel determinare la  terapia migliore per questo paziente il peso maggiore è rappresentato dalle comorbilità nel contesto di  una terapia con fingolimod» afferma Clerico. «I bisogni diventano relativi soprattutto all'età del  paziente, quindi all'impatto sulla cognitività e anche al management».

Uno studio ha permesso di vedere  quale sia l’influsso delle diverse  DMT per la SM nel determinare un miglioramento delle performance cognitive analizzate in letteratura da un baseline rispetto  al momento di osservazione. «In  generale, tra le  terapie di prima linea, l’IFN ß-1a  insieme al glatiramer determinerebbero un miglioramento significativamente maggiore rispetto alle terapie orali dal  baseline.

Questi dati sono confermati dallo  studio COGIMUS in cui l'outcome era rappresentato dalla  valutazione di cognitive impairment nei  pazienti osservati negli anni in terapia  con IFN ß-1a rispetto ai  pazienti non trattati e dove si è dimostrato che il trattamento con  IFN ß-1a  nel complesso risultava favorevole a un non peggioramento rispetto al non trattamento sia a due che a  tre anni. Inoltre, il  trattamento con la dose più elevata risultava più efficace nel  prevenire il peggioramento della  performance cognitiva rispetto alla  terapia a dose minore costituita dall’IFN- ß -1a 22 mcg» conclude Clerico.

TAKE-HOME MESSAGES

• L’IFN ß-1a rappresenta una solida opzione terapeutica lungo l’intero percorso del paziente
• Una valutazione globale delle necessità del paziente deve essere uno dei driver al momento della scelta della strategia terapeutica più appropriata
• Prove scientifiche dimostrano come l’IFN ß beta-1a  sc risponda a diverse necessità emergenti:
- family planning
-  vaccinazioni
-  profilo di sicurezza nel periodo del Covid-19
-  strategia di trattamento
- popolazione anziana