I bambini con atrofia muscolare spinale (SMA) a insorgenza tardiva che sono trattati con l'oligonucleotide antisenso nusinersen hanno mostrato una funzionalità motoria migliorata o stabile a lungo termine, come dimostrato da uno studio di estensione di trial di fase I / II, i cui risultati sono stati pubblicati online su “Neurology”. 

Nel corso di circa 3 anni di trattamento, nusinersen ha portato a migliorare i punteggi medi di tre diverse scale motorie ini bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con SMA di tipo 2 o 3, riportano gli autori, coordinati da Basil Darras, del Boston Children's Hospital. 

«La funzione motoria dei bambini è migliorata e la loro attività si è stabilizzata in modi che non erano assolutamente in linea con la normale storia naturale di questa malattia» sottolineano. «Uno dei bambini con SMA di tipo 2 ha acquisito la capacità di camminare autonomamente dopo circa 18 mesi di trattamento e ha continuato a migliorare durante lo studio». 

«Due dei quattro bambini con SMA di tipo 3 che avevano perso la capacità di camminare prima dello studio hanno iniziato a recuperare la loro capacità di camminare in modo indipendente» aggiungono. 

I risultati confermano il lavoro precedente del gruppo di Darras nel quale si suggeriva che nusinersen potesse arrestare o invertire la progressione della SMA ed estendere la fascia di età e il periodo di tempo del trattamento con nusinersen nei bambini con SMA a esordio tardivo. 

Il meccanismo patogenetico e il meccanismo d’azione del farmaco 
La SMA è una malattia neurodegenerativa causata da delezioni o mutazioni omozigoti nel gene di sopravvivenza del motoneurone 1 (SMN1, survival motor neuron 1). Nusinersen modifica lo splicing dell’RNA pre-messaggero di SMN2, con conseguente aumento dei livelli di proteina SMN a piena lunghezza. 

La SMA di tipo 1 è la forma più comune e più grave della malattia; i sintomi iniziano tipicamente prima dei 6 mesi di età e i neonati hanno un tasso di sopravvivenza dell'8% a 20 mesi. I sintomi della SMA di tipo 2 compaiono dopo i 6 mesi di età: i bambini possono sedersi e alcuni possono stare eretti con un supporto, ma non sono in grado di camminare. 

I sintomi della SMA di tipo 3 iniziano dopo che i bambini hanno compiuto 18 mesi: i bambini possono camminare ma diventare progressivamente più deboli e alcuni perdere la capacità di camminare nel tempo. 

La gestione dei pazienti prima dell’oligonucleotide antisenso 
Prima della disponibilità di nusinersen [approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel dicembre 2016, dall’European Medicines Agency (EMA) nel maggio 2017 e dall’Agenzia Italiana del Farmaco nel settembre dello stesso anno] la cura della SMA era limitata a sforzi di supporto incentrati sulla gestione polmonare, con molti genitori di bambini con malattia grave di tipo 1 che optavano per le cure palliative invece della ventilazione assistita permanente. 

Lo fanno osservare – in un editoriale di commento - Emma Ciafaloni, dell'Università di Rochester a New York e Barry Russman, MD, della Science University School of Medicine di Portland. 

«Nusinersen ha cambiato profondamente il modo con il quale trattiamo la SMA, la più comune causa genetica di mortalità nei bambini, ma permane incertezza riguardo alla sua efficacia in pazienti più anziani con SMA di tipo 3» sottolineano Ciafaloni e Russman. 

Il disegno della sperimentazione su soggetti tra i 2 e i 15 anni 
In questa analisi, Darras e coautori hanno esaminato 28 bambini (11 con SMA di tipo 2; 17 con SMA di tipo 3) che hanno ricevuto inizialmente nusinersen a dosi crescenti (3, 6, 9, 12 mg) in uno studio di fase Ib/IIa di 253 giorni, ed erano eleggibili per continuare il trattamento in uno studio di estensione di 715 giorni con dose singola (12 mg). 

I bambini, come accennato, erano di età compresa tra 2 e 15 anni quando erano stati arruolati nello studio di fase Ib/IIa; il tempo tra gli studi variava a seconda del partecipante da 196 a 413 giorni. Nello studio di estensione, i bambini hanno ricevuto quattro dosi da 12 mg di nusinersen intratecale ogni 6 mesi. 

Miglioramento dei punteggi dei test motori 
I punteggi medi sono migliorati in tutti i test motori: Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE), Upper Limb Module (ULM) e 6-Minute Walk Test (6MWT) - alla visita del giorno 1.150. 

  • Nel test HFMSE di seduta senza supporto, rotolamento, inginocchiamento o stazione eretta con o senza supporto, il miglioramento medio rispetto al basale è stato di 10,8 punti per i bambini con SMA di tipo 2 e di 1,8 punti per quelli con SMA di tipo 3 (i punteggi iniziali erano più alti in quest’ultimo gruppo ). Studi di storia naturale della malattia hanno dimostrato che i pazienti affetti da SMA di tipo 2 diminuiscono tali punteggi di una media di 1,7 punti nello stesso periodo di tempo, sottolineano i ricercatori.
  • Nel test ULM della funzione del braccio, i bambini di tipo SMA di tipo 2 sono migliorati di una media di 4,0 punti rispetto al basale.
  • Nel test della distanza percorsa in 6 minuti (6MWT), i bambini con SMA di tipo 3 che potevano camminare all'inizio dello studio sono migliorati in media di 92 metri nel periodo dello studio stesso. Caratteristicamente, i bambini con SMA di tipo 3 diminuiscono la distanza percorsa di una media di 1,5 metri durante un periodo analogo, fanno notare gli autori.
I valori del potenziale d’azione muscolare composto erano relativamente stabili e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza del farmaco. Tutti i bambini hanno avuto almeno un evento avverso, più comunemente sindrome post-puntura lombare e cefalea. In ogni caso, nessun bambino ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. 

«È importante rilevare che il miglioramento è continuato per più di 3 anni, un dato da considerare quando si utilizzano questi risultati per guidare l'uso del farmaco nella pratica clinica» sottolineano Ciafaloni e Russman. «Quando si decide di trattare con nusinersen un paziente con SMA di tipo 2 o 3, un trial adeguata non dovrebbe essere inferiore a 18 mesi». 

Lo studio ha diversi limiti, tra cui la piccola dimensione del campione, la mancanza di un gruppo controllo e il disegno in aperto. Inoltre, è disponibile una storia naturale meno solida per confrontare il trattamento nei pazienti più anziani con SMA Tipo 2 o 3, osservano gli editorialisti. 

G.O. 

Darras BT, Chiriboga CA, Iannaccone ST, et al. Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy: Long-term results from the phase 1/2 studies. Neurology, 2019 Apr 24. doi: 10.1212/WNL.0000000000007527. [Epub ahead of print] 
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Ciafaloni E, Russman BS. Nusinersen for SMA: Not just for babies? Neurology, 2019 Apr 24. doi: 10.1212/WNL.0000000000007559. [Epub ahead of print] 
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