Lo dimostrano i risultati di un piccolo studio multicentrico, in aperto, condotto in Francia e recentemente pubblicato su Arthritis & Rheumatology che, se confermati, ampliano le possibilità di trattamento di questa manifestazione della malattia di Behcet, soprattutto nei pazienti con ulcere orali resistenti alla colchicina.
Razionale e disegno dello studio
Come è noto, la malattia di Behcet è una vasculite che colpisce i tessuti mucocutanei, con manifestazioni aggiuntive a livello articolare, oculare, del circolo sanguigno e del sistema nervoso centrale. 

“Per questa condizione – scrivono i ricercatori nell’introduzione al lavoro - si raccomanda il trattamento con colchicina, per quanto l’evidenza di efficacia sulle ulcere orali non è ancora ben stabilita. Il trattamento con farmaci immunosoppressori, invece, come azatioprina, talidomide e i farmaci anti-TNF è stato associato ad eventi avversi potenzialmente gravi”.

Questo "unmet need" di un trattamento efficace, sicuro e ben tollerato per le manifestazioni mucocutanee della malattia di Behcet ha portato la ricerca ad esplorare vie alternative di trattamento.

Studi precedentemente pubblicati avevano documentato un ruolo centrale di IL-23 nella differenziazione dei linfociti Th17, coinvolti nella patogenesi della malattia di Behcet.

Queste citochine, insieme ai linfociti Th1, correlano con l’attività di malattia, mentre studi di associazione genomica hanno legato questa condizione clinica alla presenza di polimorfismi del recettore IL-23.

Ustekinumab, come è noto, già approvato nel trattamento della malattia psoriasica (psoriasi e artrite psoriasica) nonché del morbo di Crohn, ha come bersaglio terapeutico due citochine (IL-12 e IL-23), legandosi alla subunità p40 condivisa da entrambe.

Alla luce di questi presupposti è stato implementato il nuovo studio, che si è proposto di valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia con l’anticorpo monoclonale nelle ulcere orali, resistenti alla colchicina, associate al Behcet.

A tal scopo, sono stati reclutati, tra il 2014 e il 2018, 30 pazienti con Behcet e almeno 2 ulcere orali, nonostante il trattamento con colchicina. Questi sono stati sottoposti a trattamento sottocute con ustekinumab 90 mg all’inizio dello studio, a distanza di un mese e, successivamente, a cadenza trimestrale, anche se il protocollo del trial consentiva di ridurre l’intervallo tra le somministrazioni nei pazienti che sperimentavano una perdita di efficacia verso la fine del periodo libero da somministrazioni (effetto fine dose).

Non solo: il protocollo dello studio consentiva la continuazione del trattamento con dosi stabilizzate di colchicina, prednisone e altri agenti immunosoppressori.

I pazienti reclutati avevano un’età media di 39 anni, una durata di malattia pari, in media, a 8 anni, con una leggera prevalenza di soggetti di sesso maschile.

Tra le altre manifestazioni di malattia documentate, oltre alle ulcere orali, vi era una storia di ulcere genitali nel 90% dei pazienti, il coinvolgimento articolare nel 73% dei casi, la presenza di pseudo-follicolite nel 50% dei pazienti, di trombosi venosa profonda o di uveite nel 20% dei casi e, il coinvolgimento del SNC nel 13% dei pazienti.

Al tempo del reclutamento nello studio, le manifestazioni articolari erano presenti nel 53% dei pazienti, con una conta mediana di articolazioni dolenti pari a 6, mentre le ulcere genitali erano presenti nel 33% dei casi. Il punteggio mediano BSAS (Behcet's Syndrome Activity Score) totalizzava 70 punti su 100.

Il prednisone era assunto dal 53% dei partecipanti, con una dose giornaliera mediana di 11 mg, mentre l’altra metà assumeva colchicina. Un paziente affetto da pyoderma gangrenosum era anche in trattamento con tocilizumab, mentre un altro sottoposto a chirurgia cardiaca era in trattamento con mofetil micofenolato ed everolimus.

Risultati principali
Dopo 12 settimane, il numero mediano di ulcere orali nei pazienti trattati con ustekinumab è sceso da due a zero (p<0,0001).

Nello specifico, il 60% dei pazienti trattati ha mostrato una risposta completa al trattamento a 12 settimane (assenza di ulcere orali), a fronte di un 33% di pazienti che ha sperimentato risposte parziali al trattamento, mentre 3 pazienti sono risultati refrattari alla terapia con l’inibitore di IL-12/IL-23.

Inoltre, dopo 12 settimane, solo il 10% dei pazienti aveva ulcere genitali, il 30% riferiva artralgia, mentre il punteggio mediano BSAS è crollato da 70 a 17,5 (p<0,0001). Tre pazienti (pari al 19% del campione) hanno interrotto il trattamento con steroidi.

Invece, dopo un follow-up mediano di 48 settimane, la quasi totalità dei pazienti (94%) ha sperimentato una risposta completa al trattamento, a fronte di un 6% di pazienti che ha sperimentato una risposta parziale alla terapia. Nessun paziente è risultato refrattario al trattamento alla fine del follow-up.

Solo un paziente è risultato ancora affetto da ulcera genitale, mentre 4 hanno continuato a riferire artralgia. Un paziente sottoposto a trattamento con morfina per la presenza di artralgia, però, è stato in grado di sospendere il trattamento, mentre il 37% dei pazienti in trattamento con prednisone non ha più continuato ad assumere steroidi. Per quelli rimasti, invece, in trattamento con prednisone, la dose giornaliera mediana è stata pari a 7.5 mg.

Da ultimo, per quanto riguarda la safety, sono stari riferiti eventi avversi nel 23% dei pazienti (prevalentemente cefalea). In nessuno dei casi, però, si è trattato di un evento avverso serio.

Alla fine del follow-up, quasi il 90% dei pazienti era ancora in trattamento con ustekinumab. Un paziente ha abbandonato il trattamento a causa di cefalea, e tre a causa di recidiva di Behcet. E’ stata documentato l’effetto fine-dose in 4 pazienti, mentre l’accorciamento dell’intervallo tra le dosi è risultato efficace in maniera similare a quanto osservato con ustekinumab nel trattamento di altre condizioni cliniche, come la malattia di Crohn.

Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori non hanno nascosto alcuni limiti metodologici dello studio, quali il disegno in aperto e la mancanza di un gruppo di controllo placebo.

Ciò detto, e in attesa di conferme provenienti da studi ad hoc, “i risultati preliminari ottenuti depongono a favore dell’impiego di ustekinumab nel trattamento dei pazienti con Behcet e ulcere orali resistenti alla colchicina.

Nicola Casella

Bibliografia
Mirouse A, et al "Long-term outcome of ustekinumab therapy for Behcet's disease" Arthritis Rheum 2019; doi:10.1002/art.40912.
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