La biotech olandese UniQure specializzata nella terapia genica ha annunciato di aver ottenuto due brevetti, uno negli Stati Uniti e uno in Europa, che proteggono il suo candidato sperimentale AMT-130 per la malattia di Huntington, in vista dell’avvio della sperimentazione sull’uomo di fase I/II previsto entro l’anno. 

Per l’analista Gbola Amusa della banca di investimenti Chardan, questi brevetti rafforzano la proprietà intellettuale di UniQure su AMT-130, che potrebbe rivelarsi un successo rivoluzionario per una malattia per la quale non sono disponibili trattamenti approvati. La chiave saranno proprio i test clinici sull’uomo, l’ostacolo più grande per molti candidati farmaci. 
La malattia di Huntington è una rara condizione genetica neurodegenerativa e fatale che colpisce la funzione motoria e porta a sintomi comportamentali e declino cognitivo nei giovani adulti, con conseguente totale deterioramento fisico e mentale. È causata dall'espansione del trinucleotide CAG nell'esone 1 di un gene multifunzionale, che codifica per una proteina chiamata huntingtina

Secondo l'Ema, la malattia colpisce circa 70mila persone tra Stati Uniti e in Europa, ed è uno dei maggiori bisogni clinici insoddisfatti nel campo delle malattie rare. Nonostante la chiara eziologia della malattia, non ci sono terapie disponibili per trattarla, per ritardarne l'insorgenza o rallentare la progressione del declino del paziente. 

La terapia di UniQure mira al silenziamento della proteina huntingtina mutante e del frammento proteico dell'esone 1, ha dichiarato il responsabile scientifico della compagnia Sander van Deventer.Lo scorso aprile AMT-130 ha ricevuto dalla Fda la Fast Track Designation, la procedura che facilita lo sviluppo e accelera la revisione normativa dei farmaci destinati al trattamento di gravi patologie e a colmare un bisogno medico insoddisfatto. 

L’imminente studio di fase I/II punterà a coinvolgere 25 pazienti che verranno randomizzati a ricevere due diverse dosi del farmaco, testando una gamma di endpoint di efficacia tra cui parametri clinici, funzione motoria quantitativa, biomarcatori e risultati riferiti dal paziente, secondo quanto riferito dall’azienda. 

In molti sulla malattia 
È un periodo di fermento per la ricerca impegnata a trovare una soluzione alla malattia di Huntigton. Ionis e Roche, come anche BioMarin e Wave, stanno testando gli oligonucleotidi antisenso per silenziare la proteina mutata, mentre Voyager e Spark stanno lavorando su terapie geniche, sempre con lo stesso obiettivo. 

Il farmaco antisenso di Ionis e Roche, noto come RG6042, è progettato per interferire con l’Rna messaggero che codifica per la versione mutata e tossica della proteina huntingtina, impedendone la produzione anziché puntare a modularne la funzione. 

I dati di un trial clinico di fase I/IIa sono stati di recente pubblicati sul nel New England Journal of Medicine. Lo studio randomizzato e in doppio cieco ha coinvolto 46 pazienti con Huntington precoce, nei quali il trattamento con RG6042 si è dimostrato sicuro e ha comportato riduzioni dose-dipendenti della concentrazione di huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale. Anche se questo non garantisce un beneficio clinico, resta il fatto che per la prima volta si è riusciti a ridurre i livelli della proteina. Le aziende hanno iniziato a testare la dose più alta del farmaco in uno studio di fase III. 

Anche nel caso che più trattamenti in fase di sperimentazione portino davvero a risultati importanti, con AMT-130 UniQure avrebbe comunque il vantaggio di disporre di una terapia genica che viene somministrata solo una volta, al contrario dei farmaci antisenso che devono essere assunti cronicamente per tutta la vita. 

Cosa rende diversa la terapia genica? 
I farmaci antisenso agiscono sui prodotti del Dna senza però modificarlo, mentre la terapia genica consente l'alterazione del codice genetico tramite l'inserimento di nuove istruzioni genetiche nelle cellule. 

Una sottile distinzione che potrebbe fare un'enorme differenza, perché un singolo trattamento di terapia genica potrebbe durare anni o addirittura decenni, a differenza degli antisenso o dei farmaci convenzionali, che devono essere assunti mediamente ogni 3-6 mesi perché i loro effetti si esauriscono più rapidamente nel tempo. 

L'approccio genetico più ovvio potrebbe essere quello di modificare i geni per rimuovere la mutazione che causa la malattia, ma è molto difficile da fare in sicurezza. Invece, la maggior parte delle aziende che lavorano sulla terapia genica stanno cercando ottenere qualcosa di simile a quello che oggi possono fare gli oligonucleotidi antisenso, ovvero agire sull’Rna messaggero e ridurre la produzione della huntingtina mutante. 

Con la differenza che gli attuali approcci di terapia genica cercano di rendere i neuroni capaci di produrre da soli la soluzione al loro stesso problema, inserendo nelle cellule un gene in più che porta le istruzioni per creare un'arma capace di individuare e distruggere l'Rna messaggero. Si tratta di un piccolo frammento di Rna, chiamato micro-Rna, con una conformazione tale da consentirgli di legarsi all’Rna per la huntingtina mutata. Quando la cellula riconosce i due frammenti uniti insieme, attiva il proprio meccanismo di eliminazione per distruggerli entrambi. 

La terapia genica per le malattie del cervello utilizza dei virus, chiamati virus adeno-associati o AAV, che vengono privati del loro Dna e arricchiti con nuove istruzioni genetiche in modo da riprogrammare le cellule bersaglio con un nuovo Dna. 

Non si tratta comunque di una soluzione semplice. Prima di tutto per portare il carico virale nella giusta area del cervello occorre un intervento di chirurgia cerebrale. Inoltre, come i potenziali benefici, anche gli eventuali effetti collaterali durerebbero a lungo nel tempo e potrebbe anche essere impossibile disattivarli.