Secondo uno studio pubblicato online su “Epilepsy”, eslicarbazepina acetato, con la sua formulazione unum/die (QD), offre un'utile opzione per la monoterapia di prima linea in pazienti adulti con epilessia di nuova diagnosi e crisi a esordio focale.
I criteri per la scelta del farmaco appropriato
«Uno dei principali obiettivi della gestione medica per gli oltre 50 milioni di adulti e bambini in tutto il mondo con epilessia sta nel raggiungere la libertà da crisi comiziali con effetti collaterali minimi o nulli» ricordano gli autori, guidati da Eugen Trinka, del Dipartimento di Neurologia dell’Università Medica Paracelso e del Centro per le Neuroscienze cognitive di Salisburgo (Austria). 

«Per i pazienti di nuova diagnosi» spiegano «è preferito un approccio monoterapico a causa di un minor rischio di effetti collaterali, una migliore compliance e l’evitamento di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche tra farmaci». 

Poiché nessun singolo farmaco antiepilettico ha ancora dimostrato di essere chiaramente superiore in termini di efficacia o tollerabilità – proseguono Trinka e colleghi - i medici devono adattare la scelta del farmaco a ciascun paziente, tenendo conto di diversi fattori del paziente come età, comorbilità e, nelle donne, potenziali gravidanze nonché caratteristiche del farmaco come tollerabilità e potenziali interazioni farmacologiche.

Studio di fase 3 di non inferiorità rispetto a carbamazepina a rilascio controllato
Eslicarbazepina QD è un bloccante dei canali del sodio voltaggio dipendenti approvato attualmente dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), dalla FDA (Food and Drug Administration) e da Health Canada come terapia aggiuntiva negli adulti per il trattamento di convulsioni a insorgenza focale ed è stata inoltre concessa dalla FDA, nell'agosto 2015, l'approvazione per la monoterapia nel trattamento delle crisi a esordio focale con o senza generalizzazione secondaria negli adulti. 

«Tuttavia» rammentano gli autori «l'EMA richiede studi in monoterapia randomizzati, in doppio cieco, mirati a dimostrare almeno un rapporto rischio/beneficio simile del prodotto in esame rispetto a un prodotto standard riconosciuto alla dose ottimale».

L'obiettivo di questo studio di fase III è stato quindi quello di dimostrare che la monoterapia con eslicarbazepina acetato (800-1.600 mg) non era inferiore alla monoterapia con carbamazepina a rilascio controllato due volte al giorno (carbamazepina-CR BID, 200-600 mg) negli adulti con crisi a insorgenza focale di nuova diagnosi. 

«Carbamazepina-CR è spesso usato come monoterapia di prima linea per l'epilessia di nuova diagnosi e la sua efficacia e sicurezza come monoterapia per le crisi a esordio focale è stata definita da diversi studi di classe I» precisano gli autori.

Prevista una titolazione con tre livelli di dose
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e di non inferiorità, ha utilizzato un disegno graduale con 3 livelli di dose. I pazienti – reclutati da 170 Centri clinici di 31 Paesi - rimasti liberi da crisi durante il periodo di valutazione di 26 settimane (livello A: eslicarbazepina acetato 800 mg/carbamazepina-CR 200 mg BID) sono quindi entrati in un periodo di mantenimento di 6 mesi. 

Se durante il periodo di valutazione si fosse verificato un attacco, i pazienti venivano titolati al livello target successivo (livello B: eslicarbazepina acetato 1.200 mg/carbamazepina-CR 400 mg BID; livello C: eslicarbazepina acetato 1600 mg/carbamazepina-CR 600 mg BID) e il periodo di valutazione veniva iniziato di nuovo. 

L'endpoint primario era costituito dalla quota di pazienti senza crisi per 6 mesi dopo la stabilizzazione nel set ‘per protocol’. I criteri predefiniti di non inferiorità erano -12% di differenza assoluta e -20% di differenza relativa tra i gruppi di trattamento.

Endpoint primario raggiunto, numero simile di pazienti liberi da crisi dopo 6 mesi di terapia
Gli 815 pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati nel seguente modo: 785 per protocol (388 nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato e 397 nel gruppo carbamazepina-CR) e 813 nel set completo per l'analisi primaria (401 nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato e 412 nel gruppo carbamazepina-CR).

Complessivamente il 71,1% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 75,6% di quelli trattati con carbamazepina-CR sono risultati liberi da crisi per un periodo pari o superiore a 6 mesi all'ultimo dosaggio valutato (differenza di rischio media = -4,28%, intervallo di confidenza al 95% [CI] = da -10,30 a 1,74; differenza di rischio relativa = -5,87%, 95% CI = da -13,50 a 2,44) nel set per protocol. 

I tassi di eventi avversi emergenti dal trattamento erano simili tra i gruppi per i pazienti nel set di sicurezza. La non inferiorità è stata anche dimostrata nel set completo di analisi, dato che il 70,8% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 74,0% di quelli trattati con carbamazepina-CR erano liberi da crisi all'ultima dose valutata (differenza di rischio media = -3,07, 95% CI = da -9,04 a 2,89).

Trial condotto secondo i requisiti richiesti dall’EMA
«Questo studio di fase III ha dimostrato l'evidenza di classe I della non inferiorità di eslicarbazepina acetato QD a carbamazepina-CR BID per i tassi di libertà dalle crisi» sottolineano Trinka e colleghi. «Gli effetti sono stati mantenuti per un anno di trattamento e la coerenza delle altre misure di efficacia secondaria e le analisi di sensibilità supportano la robustezza dei nostri riscontri».

«Secondo le linee guida dell'EMA» specificano «lo studio ha utilizzato un comparatore consolidato, un outcome primario clinicamente significativo, ha avuto una durata totale minima di 1 anno e ha utilizzato un dosaggio flessibile per simulare il più possibile la pratica della vita reale». 

«I pazienti hanno iniziato il trattamento con una dose bassa, che è stata lentamente titolata nel tempo, consentendo ai pazienti di rimanere alla dose efficace più bassa» precisano. La maggior parte dei pazienti (eslicarbazepina acetato: 67,6%, carbamazepina-CR: 76,9%) è rimasta in trattamento a livello di dose A (eslicarbazepina acetato 800 mg QD o carbamazepina-CR 200 mg BID) e solo una piccola percentuale di pazienti ha richiesto una titolazione a dosi più elevate. 

«In virtù del suo basso potenziale di interazioni farmacologiche, eslicarbazepina acetato è stata raccomandata come terapia aggiuntiva per i pazienti trattati con politerapia farmacologica» aggiungono. «Questo studio è stato condotto in assenza di influenze farmacodinamiche e farmacocinetiche di farmaci antiepilettici concomitanti (rispecchiando quindi un profilo di eventi avversi "più pulito" del farmaco) e si è rilevato un profilo simile di sicurezza e tollerabilità».

I punti-chiave dello studio
  • Questo è stato il primo studio pivotale in monoterapia di fase III condotto con eslicarbazepina acetato QD nell'epilessia di nuova diagnosi
  • Il farmaco non è risultato inferiore a carbamazepina CR BID in termini di tassi di libertà dalle crisi
  • È risultato generalmente sicuro e ben tollerato
  • Eslicarbazepina acetato QD fornirà una maggiore flessibilità per adattare il trattamento alle esigenze individuali dei pazienti con crisi epilettiche focali
  • La monoterapia QD aumenta potenzialmente l'aderenza dei pazienti con crisi epilettiche focali

Giorgio Ottone

Riferimento bibliografico:
Trinka E, Ben-Menachem E, Kowacs PA, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate versus controlled-release carbamazepine monotherapy in newly diagnosed epilepsy: A phase III double-blind, randomized, parallel-group, multicenter study. Epilepsia, 2018 Jan 25. doi: 10.1111/epi.13993. [Epub ahead of print]
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