La notizia ha avuto grande risonanza sui media, in primo luogo perché il bimbo è il primo paziente italiano trattato con questo tipo di immunoterapia cellulare nell'ambito di uno studio accademico, non sponsorizzato da un’industria, e poi perché le cellule modificate i ricercatori del Bambino Gesù se le sono ‘fatte in casa’.  Le CAR T-cells infuse, infatti, sono interamente frutto della ricerca dell’ospedale romano e non sono un prodotto di origine industriale. Approfondiamo la notizia con un’intervista al professor Bruno Dallapiccola, Direttore Scientifico dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, presso il quale si è svolta la ricerca e la sperimentazione.

   Professore, com’è nata e da dove è partita la sperimentazione delle CAR T-cells del Bambino Gesù?
L’idea ha preso corpo nel 2012, quando hanno iniziato a diffondersi le prime notizie relative a questo nuovo approccio terapeutico. In quell’anno, infatti, l’immunoterapia con CAR T-cells è stata sperimentata per la prima volta con successo da ricercatori dell'Università di Pennsylvania presso il Children Hospital di Philadelphia su una bambina di 7 anni con leucemia linfoblastica acuta, che oggi, a più di 5 anni dall'infusione, può considerarsi guarita. Nello stesso anno è stata avviata la costruzione dell’officina farmaceutica (Cell Factory) del Bambino Gesù a Roma, nel polo di San Paolo fuori le Mura. Il modello dell’immunoterapia cellulare come cura per le leucemie è veramente intrigante e le notizie provenienti dagli Usa hanno rappresentato per noi un volano che ci ha fatto spingere sull’acceleratore. In soli 5 anni – e questo è straordinario – siamo riusciti a creare ex novo quella che per dimensioni è certamente la più grande officina farmaceutica dedicata ai bambini in Europa, a farla accreditare da parte dell’Aifa, ad avviare la produzione delle CAR T-cells e a infonderle nel primo paziente.

  Negli Stati Uniti esiste già un prodotto a base di CAR T-cells approvato per il trattamento dei bambini e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta. Si tratta di tisagenlecleucel, sviluppato da Novartis, ora al vaglio anche dell’agenzia europea del farmaco. Ci sono differenze fra il vostro prodotto e quello già autorizzato, di origine industriale?

Il bersaglio delle nostre CAR T-cells è lo stesso di quelle prodotte dall’industria, ma i due trattamenti sono strutturalmente diversi. In primo luogo abbiamo utilizzato come vettore per la trasduzione delle cellule un virus che veicola un costrutto, cioè una sequenza genica, diverso ed originale che rende i linfociti trattati del paziente in grado di riconoscere ed attaccare le cellule leucemiche. La seconda differenza – e si tratta di una novità assoluta – è che nelle cellule modificate è stato inserito il gene della caspasi 9 inducibile (iC9), una sorta di ‘gene suicida’ che ha la prerogativa di potere essere attivato nel caso in cui, dopo l’infusione, si verificasse un evento non desiderato. Di fatto, con questo sistema si è in grado, attraverso la somministrazione di un farmaco, di neutralizzare le cellule infuse. Si tratta, dunque, di un sistema originale e nuovo, di tutela della sicurezza del paziente.

  Quali sono le difficoltà da superare nella produzione delle vostre CAR T cells?
La produzione delle nostre cellule T modificate geneticamente presenta tutte le problematiche dei prodotti di terapia genica, un processo complesso durante il quale, fino alla fase terminale, prima dell’infusione, vengono fatti controlli qualitativi capillari del prodotto.

  Come si svilupperà il vostro progetto?
Continueremo a seguire il primo paziente che abbiamo trattato, un bambino nel quale la malattia era recidivata dopo i primi successi ottenuti con i trattamenti standard disponibili, dalla chemioterapia al trapianto di midollo. A quel punto abbiamo deciso di giocare la carta di questa nuova terapia, che ha consentito al paziente in pochi giorni di andare a casa, senza più cellule leucemiche nel sangue e nel midollo. Il follow-up permetterà di verificare l’evoluzione del quadro clinico e di confermare si i risultati ottenuti a un mese di distanza dall’infusione delle cellule modificate si mantengono nel tempo. Allo stesso tempo abbiamo trattato un secondo paziente e abbiamo in lista d’attesa già altri pazienti, anche stranieri, che saranno trattati nelle prossime settimane. Questo modello, inoltre, sarà a breve testato anche in altre malattie. La nostra officina farmaceutica e i nostri oncoematologi, guidati dal professor Franco Locatelli, il vero motore del progetto, sono pronti a utilizzare questa strategia per aggredire il neuroblastoma, un tumore dei bambini. Inoltre, siamo interessanti in prospettiva a sviluppare protocolli di terapia genica anche per malattie genetiche costituzionali, in quanto la personalizzazione delle cure e la medicina di precisione fanno parte degli obiettivi strategici della ricerca dell’Ospedale Bambino Gesù.

  Intendete presentare domanda di approvazione delle vostre CAR T-cells alle autorità regolatorie?
Prima dobbiamo completare la sperimentazione, da un lato prolungando nel tempo il follow-up dei pazienti trattati e dall’altro testando la terapia su un numero più ampio di pazienti. Se, come crediamo e speriamo, la nuova terapia manterrà le promesse, faremo tutti i passi formali per la sua registrazione e per mettere il “farmaco” a disposizione di tutti i pazienti che ne possono beneficiare.

  Le CAR T-cells rappresentano una grande promessa per il trattamento dei tumori del sangue, ma le due terapie già approvate di produzione industriale [tisagenlecleucel per la leucemia linfoblastica acuta e axi-cel per il linfoma diffuso a grandi cellule B, ndr] hanno costi esorbitanti. Il vostro prodotto potrebbe essere competitivo da questo punto di vista?
Non abbiamo ancora fatto un’analisi dettagliata di questo aspetto, ma in modo del tutto spannometrico stimo che le nostre CAR T-cells potrebbero essere disponibili a un costo circa dieci volte inferiore rispetto ai prodotti già approvati, di fonte industriale.

  Nel suo ultimo rapporto annuale, la società americana di oncologia clinica, l’ASCO, ha appena definito le CAR T-cells ‘il progresso clinico dell’anno’ nella cura dei tumori. 

   Come vede il futuro di questa immunoterapia cellulare?
Non mi stupisco che l’ASCO abbia attribuito alle CAR T-cells questo tipo di riconoscimento formale. Sono assolutamente convinto che questa sia una strada vincente da percorrere ed è questa una delle ragioni per le quali, tra i progetti su cui potevamo orientare l’attività della nostra officina farmaceutica, abbiamo da subito deciso di investire proprio su queste cellule modificate. Credo davvero che siamo all’inizio di una nuova era nel trattamento delle leucemie infantili e di altre malattie per le quali oggi abbiamo risorse molto limitate, e in questo percorso le CAR T-cells rappresentano un’arma innovativa estremamente promettente.