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Huntington, conferme per oligonucleotide antisenso in sviluppo che blocca l'mRNA dell'huntingtina

Il nuovo oligonucleotide antisenso (ASO) noto come IONIS-HTTRx (prodotto da Ionis Pharmaceuticals) è sicuro e ben tollerato in pazienti con malattia di Huntington (HD) in fase iniziale e «ha le potenzialità per fornire benefici modificanti la malattia». Lo suggerisce una nuova ricerca presentata a Los Angeles nel corso dell'Academy of Neurology (AAN) 2018 Annual Meeting e ripresa in un supplemento di "Neurology" dedicato agli atti del congresso.


   I dati esposti fanno seguito alla comunicazione, avvenuta lo scorso inverno, dei risultati ‘top-line’ di un trial in fase 1/2a dello stesso farmaco. Tra 46 pazienti con HD allo stadio iniziale, quelli che hanno ricevuto quattro dosi di IONIS-HTTRx tramite iniezioni intratecali mensili in bolo hanno mostrato un abbassamento significativo del livello di proteina huntingtina mutante (mHTT) dopo 7 mesi, misurati nel liquido cerebrospinale (CSF). 

    Alle dosi più elevate, 90 mg e 120 mg, i livelli di proteina mHTT sono stati ridotti dal 40% al 60%. «Questo si correla a una riduzione dal 55% all'80% di huntingtina mutante nel cervello, basandosi su precedenti lavori preclinici» ha detto Sarah J. Tabrizi, dell’University College, di Londra.

   Non solo: il farmaco è stato anche ben tollerato a tutte le dosi testate, con il 100% dei partecipanti che ha completato lo studio. Sebbene sia ora necessaria la replicazione in studi più ampi, secondo Tabrizi «questo è un primo passo importante in uno studio di fase iniziale della patologia». 

Disegno dello studio a dosi crescenti
   L'HD – patologia con una prevalenza di 1 su 8.000 - è causata dall'espansione ripetuta CAG nel gene HTT che determina l'espansione di poliglutamina nel mHTT con «un meccanismo patologico tossico da guadagno di funzione del gene» spiegano Tabrizi e collaboratori.

   Il team aggiunge che nessun trattamento modificante la malattia è attualmente disponibile. Tuttavia la sua progressione è stata ritardata in modelli di roditori transgenici quando la produzione di HTT viene soppressa. 

   Per questo motivo «è stato intrapreso uno sforzo a tutto campo di ricerca farmacologica per sviluppare un ASO ben tollerato con un'elevata specificità per l'RNA messaggero (mRNA) dell’HTT umano in grado di sopprimere con potenza la produzione di HTT» ha spiegato Tabrizi.

   «Un ASO è un singolo filamento di DNA modificato chimicamente che è stato progettato per legarsi sensibilmente all’mRNA dell’huntingtina e ‘spegnerlo’, il che significa che viene prodotta una minore quantità della proteina tossica mHTT» ha specificato.

   Nello studio attuale, 46 pazienti con HD precoce sono stati arruolati in 9 centri nel Regno Unito, in Canada e in Germania. Tutti sono stati assegnati in modo randomizzato a quattro dosi di ASO mediante iniezione mensile o a placebo per 3 mesi, seguite da un periodo di follow-up senza trattamento della durata di 4 mesi.

   Il nuovo farmaco è stato somministrato nel CSF «in modo da poter raggiungere il cervello» ha riferito Tabrizi. Durante la fase di trattamento attivo, la dose del farmaco in studio è stata aumentata più volte come parte del disegno a dosi crescenti. In totale c'erano 5 coorti, con dosi crescenti che andavano da 10 mg a 120 mg. Le quattro dosi del farmaco in studio sono state somministrate nei giorni 1, 29, 57 e 85.

Scarsi eventi avversi, esiti clinici incoraggianti: si procede in fase 3
   Gli eventi avversi (AE) riportati sono stati per lo più lievi e non correlati al farmaco in studio, ha osservato Tabrizi. Il mal di testa dopo la puntura lombare è stato l'AE più comunemente segnalato (10% dei pazienti). All’analisi di efficacia «sono state osservate riduzioni significative, dose-dipendenti» nei livelli di mHTT, ha aggiunto. 

   Le analisi esplorative hanno anche mostrato un collegamento tra la riduzione di mHTT nel CSF e il miglioramento dei punteggi motori totali (misura della funzione neurologica) e della funzione cognitiva, misurata mediante test di modalità ‘symbol digit’. 

   «Questi risultati richiedono un follow-up e una ripetizione in studi su tempi maggiori e una casistica più ampia, ma i risultati sono incoraggianti» ha affermato Tabrizi, sottolineando che «questo è il primo trial che riduce l'huntingtina ed è la prima tecnologia targetizzata verso la causa nota della malattia».

   Tutti i partecipanti ora fanno parte di uno studio di estensione in aperto, in cui ognuno sta ricevendo il trattamento attivo. «Questo ci consentirà di seguire a lungo termine i soggetti che ricevono frequenti dosaggi dell'ASO e fornirà ulteriori informazioni decisive oltre a quelle che si otterranno dallo studio programmato di fase 3» per il quale dovrebbe iniziare il reclutamento il prossimo anno.

   Questo nuovo studio ricadrà sotto la guida di Roche, partner di sviluppo di Ionis. Il trattamento ha ottenuto la designazione di farmaco orfano da parte della Food and Drug Administration. 

   «Il nostro obiettivo immediato è curare le persone con sintomatologia della malattia di Huntington» ha ribadito Tabrizi. «Se avremo successo, passeremo alle prove di prevenzione nelle persone che portano il gene ma stanno ancora bene. La speranza è di essere un giorno in grado di prevenire completamente questa malattia ritardandone l’insorgenza» ha concluso.

G.O.

Riferimento bibliografico:
Tabrizi S, Leavitt B, Kordasiewicz H, et al. Effects of IONIS-HTTRx in Patients with Early Huntington’s Disease, Results of the First HTT-Lowering Drug Trial. American Academy of Neurology (AAN) 2018 Annual Meeting. Clinical Trials Plenary Session, Abstract 002. Presented April 24, 2018. Published in: Neurology, 2018 April 10; 90 (15 Supplement).
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Fonte: pharmastar.it
URL: https://www.pharmastar.it/news/neuro/huntington-conferme-per-oligonucleotide-antisenso-in-sviluppo-che-blocca-lmrna-dellhuntingtina-26728