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Leucemia a cellule capellute: risposte complete e durature con moxetumomab pasudotox

Moxetumomab pasudotox, la prima immunotossina ricombinante ad azione mirata contro la proteina CD22, un glicopeptide iperespresso dall'85% delle neoplasie a cellule B, ha prodotto risposte importanti e durature in un'elevata percentuale di pazienti pretrattati affetti da leucemia a cellule capellute (HCL) recidivante/refrattaria.

Moxetumomab pasudotox, la prima immunotossina ricombinante ad azione mirata contro la proteina CD22, un glicopeptide iperespresso dall’85% delle neoplasie a cellule B, ha prodotto risposte importanti e durature in un’elevata percentuale di pazienti pretrattati affetti da leucemia a cellule capellute (HCL) recidivante/refrattaria. 

Questo è quanto emerge da uno studio presentato all’Annual Meeting 2018 dell’ASCO da Robert Kreitman, direttore della Divisione di Immunoterapia Clinica del Centro per la Ricerca sul Cancro di Bethesda (USA). 

CD22 è una glicoproteina transmembrana specifica delle cellule B che presente nel compartimento intracellulare, durante la fase tardiva di sviluppo delle cellule precursori dei linfociti B. Successivamente con maturazione a cellule B, la CD22 si sposta sulla membrana plasmatica fino a quando non avviene la differenziazione in plasmacellule che non esprimono più la molecola. Le cellule neoplastiche dei tumori maligni delle cellule B, invece, iperesprimono CD22. L'espressione di CD22 può essere particolarmente elevata nell’HCL e nella leucemia prolinfocitica. 

L’HCL è una rara forma di tumore ematologico a crescita lenta, causato dalla trasformazione maligna dei linfociti B maturi. Secondo Kreitman, nonostante le terapie di prima linea offrano risposte durature, l’HCL recidivante/refrattaria non sembra essere curabile e pertanto è necessaria la ricerca di nuovi trattamenti più efficaci. In questo contesto si inserisce maxetumomab, una immunotossina composta dalla porzione anticorpale anti-CD22 responsabile del legame unita con una tossina. Dopo essersi legata alla CD22, la molecola viene interiorizzata ed elaborata, rilasciando così la sua componente tossica che inibisce la sintesi proteica, portando alla morte programmata (apoptosi) della cellula cancerogena.  

Al fine di verificare il tasso di risposte complete durature, definite come risposte complete (CR) seguite da remissione ematologica (HR) per almeno 6 mesi, è stato effettuato uno studio multicentrico (34 Centri in 14 Paesi), a singolo braccio con moxetumomab. La CR è stata definita come una HR per almeno 4 settimane, che si doveva accompagnare sia alla scomparsa delle cellule capellute nel midollo osseo sia alla risoluzione dell’epatomegalia e della linfoadenopatia. L’HR è stata definita come la risoluzione della citopenia senza ricorso a trasfusioni o a fattori di crescita per almeno 4 settimane. E’ stato valutato anche lo stato di malattia minima residua (MRD) all’immunoistochimica. Sia la valutazione della risposta che della MRD sono state condotte in cieco tramite una revisione centralizzata indipendente. 

Gli 80 pazienti arruolati (età media 60 anni) dovevano avere diagnosi certa di HCL, almeno un episodio di citopenia o una splenomegalia sintomatica ed essere stati trattati in precedenza con almeno 2 terapie sistemiche, incluso un minimo di 2 cicli con analoghi nucleosidici delle purine (PNA) o 1 ciclo con PNA seguito da rituximab o un inibitore di BRAF. I pazienti hanno ricevuto moxetumomab pasudotox 40 µg/kg per via endovenosa ai giorni 1, 3 e 5 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni (il 62,5% dei pazienti ne ha completati 6). Il farmaco poteva essere interrotto in caso progressione di malattia, inizio di una terapia alternativa, CR con malattia minima residua (MRD) prima dei 6 cicli o tossicità inaccettabile. 

Con un follow up mediano di 16,7 mesi, il 30% (24 pazienti) ha ottenuto una CR duratura e il 41% (33 pazienti) una CR. Il tasso di risposta obiettiva (OR) è stato del 75% (60 pazienti su 80) e l’80% (64 su 80) ha raggiunto una HR, con una insorgenza mediana di 1,1 mesi. In 5 pazienti, la comparsa di CR è avvenuta dopo il termine del trattamento, così che non ha potuto essere calcolata dal revisore. Dei 33 pazienti con CR, 27 sono risultati MRD-negativi. Va inoltre sottolineato come la durata mediana della OR e della sopravvivenza libera da progressione non siano ancora state raggiunte. 

L'infiltrazione di cellule leucemiche nel midollo osseo è diminuita in tutti i responder e nei pazienti con malattia stabile. La risposta alla malattia si è verificata nonostante l'immunogenicità significativa. Il tasso di anticorpi antifarmaco è stato del 59% al basale ed è salito all'88% durante la terapia, con un aumento del titolo dopo il trattamento e una tendenza verso una più bassa immunogenicità nei pazienti che raggiungevano una CR.

I livelli mediani delle immunoglobuline sono rimasti invariati dopo il trattamento e la conta delle cellule T CD4 è rimasta stabile o è aumentata dopo una diminuzione transitoria al giorno 8, confermando l'effetto non immunosoppressivo di questo trattamento", ha affermato Kreitman. 

Gli eventi avversi correlati al trattamento che si sono verificati con una prevalenza ≥20% sono stati nausea (27,5%), edema periferico (26,3%), cefalea (21,3%) e piressia (20,0%). La prevalenza di qualsiasi evento avverso di grado 3/4 correlato al trattamento è stata del 30,0% e ha incluso la linfopenia nel 7,5%, la sindrome da perdita capillare nel 2,5% e la sindrome emolitico-uremica nel 5,0% (queste ultime reversibili e risolte con cure di supporto e/o interruzione del trattamento). La gestione di questi eventi avversi si è basata sull'idratazione profilattica orale durante la prima settimana di ogni ciclo e l'integrazione di liquidi per via endovenosa il giorno dell'infusione.

Alla luce di queste evidenze, Kreitman ha concluso affermando che moxetumomab ha il potenziale per diventare l’opzione terapeutica standard per i pazienti con HCL recidivante/refrattaria.

Kreitman RJ, Dearden C, Zinzani PL, et al. Moxetumomab pasudotox in heavily pretreated patients with relapsed/refractory hairy cell leukemia: Results of a pivotal international study. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 7004). Presentato all’ASCO Meeting 2018
Fonte:
URL: https://www.pharmastar.it/news/oncoemato/leucemia-a-cellule-capellute-risposte-complete-e-durature-con-moxetumomab-pasudotox--27165