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Talassemia e anemia falciforme, speranze concrete di guarigione dalla terapia genica #EHA2018

Per i pazienti con talassemia trasfusione dipendente e per quelli con anemia falciforme la prospettiva di una cura definitiva è oggi più vicina grazie ai risultati di due studi di terapia genica presentati pochi giorni fa a Stoccolma durante il 23esimo Congresso dell'Associazione europea di ematologia. Il farmaco in questione è il LentiGlobin prodotto dall'americana bluebirdbio.

   E’ la forma più grave di talassemia, quella in cui la produzione delle catene di emoglobina è pressochè assente. Si chiama trasfusione dipendente perché richiede trasfusioni di sangue ogni 3 settimane e tutti i giorni il paziente deve assumere farmaci che bloccano (“chelano”) il ferro il cui accumulo è tossico per molti organi tra cui il cuore. E’ la talassemia trasfusione dipendente che interessa il 60-70% dei circa 6mila pazienti italiani che soffrono di talassemia e che sono concentrati nelle regioni del Sud, specie nelle aree in passato colpite dalla malaria perché l’essere talassemici costituiva, paradossalmente, un fattore protettivo.

   Per questi pazienti, la prospettiva di una cura definitiva è oggi più vicina grazie ai risultati di due studi di terapia genica presentati pochi giorni fa a Stoccolma durante il 23esimo Congresso dell’Associazione europea di ematologia.

   “I dati degli studi HGB-204 e HGB-207 indicano che un trattamento effettuato una sola volta con  LentiGlobin potrebbe agire sulla causa genetica scatenante la TDT. Grazie al perfezionamento del processo di produzione, la maggior parte  dei pazienti affetti da TDT con genotipo non β0/β0è risultata trasfusione-indipendente e sta producendo un livello totale di emoglobina normale o quasi normale ” ha spiegato David Davidson, Chief Medical Officer di bluebird bio. “Siamo sulla giusta strada per presentare, entro la fine dell’anno, la domanda di autorizzazione alla commercializzazione nell'Unione Europea e continuiamo a lavorare in stretta collaborazione con gli sperimentatori clinici e le autorità regolatorie per portare a termine i nostri studi clinici tuttora in corso, in modo da offrire il prima possibile questa importante opzione terapeutica ai pazienti.”

Gli studi presentati a Stoccolma: talassemia trasfusione dipendente 
   L'azienda ha presentato dati significativi nei suoi studi completati di fase II e III con LentiGlobin per pazienti con β-talassemia trasfusionale dipendente (TDT) e non β0/β0. I dati dei due studi, lo studio di Fase I/II Northstar (HGB-204) in adolescenti e adulti con β-talassemia trasfusionale dipendente (TDT) e lo studio clinico multicentrico di Fase III Northstar-2 (HGB-207) in pazienti con genotipi TDT e non-β0/β0, mostrano "che il trattamento una tantum con LentiGlobin può affrontare la causa genetica alla base della TDT".

Gli studi presentati a Stoccolma: anemia falciforme
   Al congresso europeo l'azienda americana ha anche presentato i dati provvisori dello studio di fase I ancora in corso su 15 pazienti con anemia falciforme trattati con la terapia genica LentiGlobin hanno dimostrato un "produzione consistente di maggiori quantità di anti-sickling HbAT87Q". 
David Davidson, il direttore medico di bluebird, ha detto che quattro pazienti nel gruppo C che sono già in trattamento da oltre 3 mesi stanno producendo più del 30 per cento di anti-sickling HbAT87Q, l’end point che definiva il successo del trattamento . Uno di quei pazienti che è andato oltre i 6 mesi di trattamento presenta un livello normale di emoglobina totale di 14,2 g / dL con il 60% di più di produzione.

   I pazienti nel gruppo C hanno ricevuto una versione più recente di LentiGlobin che adesso è prodotta da cellule staminali raccolte dal sangue periferico dopo la mobilitazione con plerixafor piuttosto che a partire dal midollo osseo.

   Dopo sei mesi, il primo paziente nel gruppo C trattato sta producendo oltre il 60% di HbAT87Q anti-sickling con un livello di emoglobina totale normale di 14,2 g/dL". Davidson ha aggiunto che i primi dati dei pazienti del gruppo C suggeriscono che la crescita dell'emoglobina potrebbe superare l'obiettivo terapeutico inizialmente proposto del 30% di HbAT87Q anti-sickling.
Julie Kanter, un ricercatore dello studio, ha detto che i dati a lungo termine dai pazienti mostrano che la terapia genica è rimasta stabile per almeno due anni. Kanter ha detto che LentiGlobin ha il potenziale per prevenire o ridurre i sintomi dannosi associati con l’anemia a cellule falciformi. Questa patologia provoca un'alterazione della forma dell'emoglobina e spesso porta a gravi anemie, danni agli organi e una ridotta aspettativa di vita.

   "Continuiamo a definire il piano di sviluppo con le autorità regolatorie e, con un ulteriore follow-up, speriamo di vedere livelli ancora più elevati di HbAT87Q, oltre a benefici clinici duraturi per i pazienti", ha dichiarato Davidson in un comunicato.

Che cosa è la terapia genica e come si applica alla beta talassemia? 
La terapia genica per i pazienti con TDT costituisce, analogamente al trapianto allogenico di cellule staminali, un approccio curativo, non condizionato però dalla necessità di avere un donatore compatibile e dal rischio di complicazioni immunologiche che si accompagnano al trapianto emopoietico. 

Il principio della terapia genica consiste nell’introdurre nelle cellule malate dei pazienti una copia sana del gene difettoso.  Nel caso della talassemia major, il gene in questione è quello della β-globina umana. Questo processo si ottiene “infettando” (in termine tecnico “trasducendo”) le cellule del soggetto malato attraverso un virus inattivato, e quindi privato del suo potere dannoso per l’uomo, appartenente alla famiglia dei lentivirus. 

Tramite tecniche sofisticate di bioingegneria cellulare, questo gene viene integrato nel DNA delle cellule emopoietiche proprie del paziente. Questo processo permette di ottenere, nella cellula geneticamente corretta, la sintesi della catena β-globinica che, di conseguenza, permetterà di formare compiutamente la complessa molecola dell’emoglobina. 

Cos’è il farmaco

Si chiama LentiGlobin ed è stato sviluppato dalla  società biotech americana BluebirdBio. Si tratta di un vettore lentivirale che trasporta una versione corretta del gene Hbb della beta-globina, uno dei componenti dell’emoglobina, mutato o assente nella beta talassemia. A bordo di questo vettore il gene terapeutico viene traghettato all’interno delle cellule staminali ematopoietiche prelevate dal paziente, che una volta modificate gli vengono reinfuse.

Il virus scelto per veicolare la versione corretta del gene della beta-globina è un lentivirus, inattivato, cioè privato del suo potere dannoso per l'uomo. Il virus ingegnerizzato, però, mantiene la sua capacità di trasduzione, cioè di trasferire materiale genetico nelle cellule dell'uomo, ed è proprio questa proprietà che gli permette di portare la copia sana del gene della beta-globina nelle staminali cellule ematopoietiche del paziente correggendo di fatto il difetto genetico all'origine della malattia.

Cosa dicono gli esperti
Secondo il professor Franco Locatelli, direttore del Dipartimento di Oncoematologia Pediatrica e Terapia Cellulare e Genica IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma e professore di Pediatria all’università di Pavia i risultati della ricerca HGB-207 sono straordinari. "Dei pazienti trattati da almeno 6 mesi, 7 su 8 non hanno più bisogno di trasfusioni - spiega Locatelli - . Una potenziale rivoluzione che cambia la prospettiva di sopravvivenza di questi malati", per i quali oggi l'unica alternativa alle ripetute trasfusioni è il trapianto allogenico di staminali ematopoietiche. Strada rischiosa e non sempre percorribile".

“I livelli sempre più elevati del numero di copie del vettore virale in vivo e di emoglobina HbA osservati nei pazienti indicano che i perfezionamenti apportati al processo di produzione di LentiGlobin hanno determinato un miglioramento delle caratteristiche di questa terapia genica tali da portare alla prolungata indipendenza da trasfusioni nella stragrande maggioranza dei pazienti” prosegue Locatelli che sta sperimentando la terapia partecipando allo studio Northstar-2. “Inoltre, disponiamo ora dei dati raccolti nel corso di oltre tre anni nello studio Northstar che indicano come la terapia LentiGlobin potrebbe permettere alla maggior parte dei pazienti con genotipo non β0/β0di raggiungere l'indipendenza da trasfusioni a lungo termine. Questi  risultati promettono di cambiare la storia naturale per numerosi pazienti affetti da questa grave malattia genetica che pregiudica la produzione di emoglobina.”

Il Bambin Gesù di Roma rientra nei centri che stanno sperimentando la terapia genica per la cura della talassemia. A che punto sono gli studi e cosa si sta valutando?
In questo momento sono in corso due studi di terapia genica per il trattamento della β-talassemia: lo studio di fase III HGB207- Northstar 2, e lo studio HGB 212.
Lo studio di fase III HGB207- Northstar 2 coinvolge pazienti +. Al Bambin Gesù sono stati trattati ad oggi quattro di questi pazienti, due adulti e due adolescenti, di età compresa tra i 12-50 anni; verranno inseriti all’interno del programma altri due pazienti nelle prossime settimane.
Inoltre, è iniziato anche lo studio HGB 212 per i pazienti più gravi, con genotipo β0/β0 (caratterizzato da assenza pressoché completa di produzione di emoglobina):  ad oggi al Bambin Gesù è stato già trattato un paziente. L’arruolamento è ancora corso e si presume che lo studio potrà concludersi entro la fine dell’anno.

Quali sono gli step del trattamento con terapia genica?
   Il trattamento prevede diversi passaggi. In primo luogo si mobilizzano dal midollo osseo le cellule staminali per raccoglierle dal sangue periferico, mediante un processo chiamato leucaferesi. 
Una volta raccolte, le cellule staminali del paziente vengono selezionate in laboratorio: in particolare, isolando le cellule staminali caratterizzate dall’espressione della molecola CD34. Queste cellule CD34+ vengono, successivamente, trasdotte con il vettore lentivirale che contiene la copia sana del gene che codifica la catena beta della emoglobina.

   In seguito, le cellule vengono criopreservate (congelate) e sottoposte ai tests di idoneità prima del loro impiego clinico.

   Non appena il prodotto è pronto per l’uso, il paziente viene sottoposto ad una terapia di preparazione a base di busufano, un farmaco chemioterapico, che distrugge le cellule emopoietiche del paziente per fare spazio alle nuove cellule geneticamente corrette. 

   Al termine di questa fase di preparazione, le cellule geneticamente modificate per la correzione della patologia talassemica vengono scongelate e infuse come una normale trasfusione di sangue. Una volta infuse, le cellule raggiungono il midollo dove si riproducono e si differenziano e, una volta, completato il processo di maturazione vengono poi rilasciate nel sangue periferico del soggetto. Ottenuto il recupero ematologico (altrimenti conosciuto come “attecchimento”) dopo circa un mese, il paziente viene dimesso.

Quando sarà disponibile la terapia genica?
   Bluebird ritiene che l'Europa possa essere il primo luogo in cui iniziare l’iter regolatorio per le sue terapie geniche, grazie a un percorso normativo favorevole, in particolare il suo processo di percorsi adattativi, che permette di approvare nuove terapie in fasi basate sulla raccolta graduale di dati.

   "Siamo sulla buona strada per presentare una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE entro la fine dell'anno e continuiamo a lavorare a stretto contatto con gli sperimentatori clinici e le autorità regolatorie per completare i nostri studi clinici in corso e portare questa importante opzione terapeutica ai pazienti il più presto possibile", ha dichiarato Davidson.

   I dati suggeriscono che LentiGlobin potrebbe convertire i pazienti con malattia grave in una forma molto meno debilitante di malattia caratterizzata, con un numero notevolmente inferiore di sintomi e una durata media di vita più lunga rispetto agli attuali 44 anni per i pazienti con SCD, secondo Bluebird.

Costi delle terapie
   In generale si stima che un paziente talassemico, che non presenti complicazioni, costi al SSN almeno 12.000 euro/anno e questo costo s’incrementa marcatamente quando il paziente sviluppa complicanze, dovute ad esempio al sovraccarico di ferro e ad altre comorbidità come le infezioni da virus epatitici, che sono state frequentemente osservate in passato in questa popolazione. 
Inoltre a questi costi diretti bisognerebbe aggiungere i costi indiretti, come quelli legati al conseguente calo di produttività del paziente talassemico e dei suoi familiari che andrebbero moltiplicati per gli anni di vita del paziente. 

   La terapia genica si presenta come una opportunità di cambiare la storia naturale della malattia per molti pazienti talassemici, consentendo a questi soggetti di ottenere l’indipendenza dal fabbisogno trasfusionale e dalla conseguente necessità di ricevere terapia ferro-chelante.
Fonte: pharmastar.it
URL: https://www.pharmastar.it/news/oncoemato/talassemia-e-anemia-falciforme-speranze-concrete-di-guarigione-dalla-terapia-genica-eha2018-27193