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Spegnere la morte cellulare "per fuoco", nuovo obiettivo per fermare la sclerosi multipla

Bloccare un tipo unico di morte cellulare che si verifica nella sclerosi multipla (SM) - detta piroptosi o "morte per fuoco"- potrebbe essere un modo per fermare la malattia. È quanto rivela una nuova ricerca pubblicata su "PNAS" (Proceedings of the National Academy of Sciences), secondo i cui autori tale processo sarebbe il "meccanismo primario" sottostante alla distruzione della mielina.

Bloccare un tipo unico di morte cellulare che si verifica nella sclerosi multipla (SM) – detta piroptosi o “morte per fuoco”- potrebbe essere un modo per fermare la malattia. È quanto rivela una nuova ricerca pubblicata su “PNAS” (Proceedings of the National Academy of Sciences), secondo i cui autori tale processo sarebbe il "meccanismo primario" sottostante alla distruzione della mielina.
Gli scienziati, coordinati da Christopher Power, condirettore del Centro SM presso l'Università di Alberta (Canada) riportano di avere osservato il processo sia su modello animale di SM sia nel tessuto cerebrale di pazienti affetti dalla malattia. Lo studio è il primo a spiegare come la piroptosi funzioni a livello molecolare nel cervello umano.

«Questo potrebbe essere un punto di svolta» spiegano Power e colleghi  «perché abbiamo scoperto un meccanismo fondamentale di danneggiamento delle cellule cerebrali nella SM che associa l'infiammazione alla neurodegenerazione». 

Power e colleghi hanno anche trovato un modo per bloccare l'enzima che guida il meccanismo con un farmaco sperimentale chiamato VX-765, attualmente testato per il trattamento dell'epilessia. «Il farmaco è già noto per essere sicuro negli esseri umani» aggiungono.

Il modello patogenetico attuale
Molti scienziati attualmente ritengono che la SM sia una malattia autoimmune che può insorgere quando il sistema immunitario scambia il tessuto normale come una minaccia e quindi lo attacca, causando infiammazione e distruzione dei tessuti sani. Tuttavia, ciò che innesca questo meccanismo non è ancora chiaro.

Nella SM il sistema immunitario attacca la mielina, la guaina proteica che circonda e isola le fibre nervose che trasportano i segnali da e verso il sistema nervoso centrale (SNC). Questi attacchi a volte possono danneggiare le fibre nervose stesse. Il sistema immunitario attacca anche gli oligodendrociti o le cellule che producono mielina nel SNC.

Il risultato è una molteplicità di sintomi, a seconda di quali parti del SNC sono interessate, che variano in modo imprevedibile tra gli individui e anche nello stesso individuo nel tempo. I sintomi tipici includono (ma non sono limitati a) visione e sensazione disturbate, problemi di mobilità, intorpidimento, difficoltà di linguaggio e grande fatica.

I meccanismi della piroptosi
Gli scienziati una volta pensavano che la morte cellulare fosse solo una inevitabile "conseguenza spuria della vita cellulare". Tuttavia, prove crescenti negli ultimi decenni hanno rivelato che - a parte "la morte accidentale delle cellule" - ci sono molte forme di "morte cellulare regolata".

Questi processi geneticamente programmati sfoltiscono le cellule in eccesso e distruggono quelle che potrebbero causare danni o essere permanentemente danneggiate. Ora gli esperti stanno prendendo in considerazione un nuovo modo di classificare la morte cellulare che tiene maggiormente conto delle sue caratteristiche molecolari.

La piroptosi, o ‘morte cellulare per fuoco’, è una di queste. Ha preso il nome dal fatto che è innescata da molecole infiammatorie, o "inflammasomi". Nel loro studio, Power e colleghi spiegano che i ricercatori hanno recentemente identificato che il principale "esecutore" di questo tipo di morte cellulare guidata dagli inflammasomi è una "proteina di formazione dei pori" chiamata gasdermina D (GSDMD).

Rilevano anche che, sebbene fosse noto che la molecola caspasi-1 potesse attivare GSDMD, non era chiaro se «questo processo contribuisca alla neuroinfiammazione».

Le prove molecolari del processo nella malattia del SNC
In questo studio gli autori hanno fornito "prove molecolari" che la piroptosi è la forma di morte cellulare che si verifica nella SM e che è attivata dagli enzimi che attivano il GSDMD. Power e colleghi sono stati sorpresi di scoprire che la piroptosi si è verificata non solo nelle cellule mieloidi, ma anche negli oligodendrociti che formano la mielina. Hanno osservato questo nel tessuto del SNC di persone con SM, così come in un modello animale di SM.

In ulteriori esperimenti, i ricercatori hanno esposto entrambi i tipi di cellule a stimoli infiammatori e hanno verificato di avere innescato un’attivazione infiammatoria con piroptosi. Infine, il team ha dimostrato che una piccola molecola (VX-765) ha inibito la caspasi-1 e «prevenuto la piroptosi in modelli sperimentali di SM, riducendo demielinizzazione e neurodegenerazione».

«Pensiamo che questo farmaco possa spezzare il ciclo dell'infiammazione neurotossica e quindi prevenire la futura perdita di cellule cerebrali nella SM» sostengono i ricercatori, i quali suggeriscono che le loro scoperte potrebbero anche portare a nuovi modi per monitorare i progressi nella SM, cosa che al momento è molto difficile da attuare in quanto i sintomi sono molto vari e possono cambiare nel tempo.

G.O.

Riferimento bibliografico:
McKenzie BA, Mamik MK, Saito LB, et al. Caspase-1 inhibition prevents glial inflammasome activation and pyroptosis in models of multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2018 Jun 26;115(26):E6065-E6074. doi: 10.1073/pnas.1722041115.
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Fonte: pharmastar.it
URL: https://www.pharmastar.it/news/neuro/spegnere-la-morte-cellulare-per-fuoco-nuovo-obiettivo-per-fermare-la-sclerosi-multipla-27226