Era stata una giornata disastrosa per la terapia genica delle malattie rare. Dopo le battute di arresto per Solid Biosciences nella distrofia muscolare di Duchenne e di Sangamo nella mucopolisaccaridosi di tipo II, è arrivato un raggio di sole con i dati di UniQure nell’emofilia B. 

AMT-061, il suo candidato alla terapia genica per l'emofilia B, ha evidenziato dati positivi provenienti dalla valtazione a 12 settimane di uno studio di fase IIb che sinora ha arruolato tre pazienti. 
Forse ancora più importante, AMT-061 ha superato il suo più vicino rivale, il fidanacogene elaparvovec di Pfizer e Spark Therapeutics. All'inizio di questa settimana, Uniqure ha comunicato che è stato trattato il primo paziente nello studio di Fase III Hope-B, mentre Pfizer non ha ancora iniziato la somministrazione del farmaco nel suo studio di fase III e si trova ancora nella fase di lead-in. Hope-B è uno studio internazionale che arruolerà 50 pazienti con emofilia B.

In borsa, i titolo della società biotech olandese ha ottenuto un incremento del 7% nelle contrattazioni pre-mercato a seguito delle notizie. Il titolo è aumentato di circa il 50% dalla pubblicazione dei dati di sei settimane su AMT-061. 

Best in class?
L'amministratore delegato di Uniqure, Matt Kapusta, in una conference call ha dichiarato che, oltre a raggiungere il mercato per primo, AMT-061 potrebbe anche essere il migliore della classe. I dati pubblicati finora - con l'avvertenza che solo una manciata di pazienti sono stati trattati con AMT-061 - sembrano sostenere questa tesi.
In precedenza, lo studio di fase IIb ha trovato che, a sei settimane, i pazienti che ricevono la terapia genica avevano un'attività media del fattore IX pari al 31% del normale.
I dati a lungo termine presentati al congresso EAHAD di Praga hanno migliorato la situazione, con un aumento dell'attività media del F.IX al 38% della norma a 12 settimane e il dato a 6 settimane era stato inferiore, del 31%. 

Quindi hanno raggiunto il picco dei livelli FIX? Probabilmente no, ha dichiarato il CEO di Uniqure Matt Kapusta. “nello studio di Fase I/II con il prodotto di prima generazione che è quasi identico al AMT-061 e comprendeva pazienti che erano alla stessa dose. [.....] Dei 9 pazienti che non erano in profilassi, 8 di loro avevano un'attività del fattore IX che era superiore a 52 settimane e la loro ultima misurazione era superiore a quella di 12 settimane. [.....] Quindi non sappiamo se questo continuerà ad essere il caso, ma è probabile guardando le cinetiche dello studio di Fase I/II c'è il potenziale per aumenti significativi in futuro”.

I pazienti della Fase IIb saranno seguiti per 52 settimane per valutare l'attività F.IX, i tassi di sanguinamento e l'uso della terapia sostitutiva a base di F.IX, e saranno monitorati per cinque anni per valutare la sicurezza di AMT-061. 

Confronto con il farmaco di Pfizer/Spark
Questi dati sembrano porre AMT-061 su un livello simile al fidanacogene elaparvovec in termini di efficacia: tre pazienti che hanno ricevuto una versione "migliorata" del progetto Spark/Pfizer hanno mostrato un'attività FIX del 38-55% a 12 settimane (WFH 2018 - Spark mantiene il suo vantaggio della terapia genica Emofilia B, per ora.
AMT-061 potrebbe però avere dei vantaggi. La somministrazione di fidanacogene elaparvovec è stata posta in relazione con innalzamento di enzimi epatici che hanno richiesto un trattamento a base di steroidi - cosa che non si è vista nello studio di fase IIb di AMT-061.

AMT-061 potrebbe avere utilità in pazienti con anticorpi preesistenti inibitori, un gruppo che è stato escluso dagli studi di fidanacogene elaparvovec. Infatti, secondo la dottoressa Annette von Drygalski della University of California San Diego, che ha presentato i dati AMT-061, a due dei tre pazienti nello studio di fase IIb di Uniqure non era stato permesso di partecipare ad altri studi di emofilia B sulla terapia genica.

Per Uniqure c'è ancora la questione della proprietà intellettuale: sia AMT-061 che fidanacogene elaparvovec utilizzano la variante F.IX di Padova. Spark aveva originariamente lavorato con questa variante, ma Uniqure a iniziato ad adottarla quando è apparso evidente che il suo progetto più vecchio, AMT-060, basato su una variante F.IX wild-type, non era abbastanza efficace.

Nel 2017 l'Uniqure sosteneva di aver acquisito i brevetti relativi alla variante di Padova, nonostante Spark avesse già lavorato al suo progetto in precedenza. Nel frattempo, Spark aveva già detto che la situazione della proprietà intellettuale era "un po' confusa".

Forse questi problemi saranno risolti se e quando questi progetti arriveranno sul mercato. Per ora, Uniqure sembra che abbia una buona possibilità di essere la prima.

La variante di Padova del fattore IX della coagulazione
L’AMT-061 è identico nella struttura al precedente AMT-060 tranne nella sostituzione di due nucleotidi nella sequenza di codifica per il F.IX e  combina un vettore AAV5 con il mutante F.IX-Padova.

Per questo obiettivo UniQure aveva acquisito una famiglia di brevetti che copre la variante F.IX-Padova e il suo utilizzo nella terapia genica. La variante del gene, denominata F.IX-Padua, esprime infatti una proteina con una singola sostituzione di aminoacidi capace di fornire un aumento approssimativo di 8 a 9 volte nell’attività F.IX rispetto al tipo nativo della proteina del FIX .

Il Fattore IX Padova è una variante iperfunzionante capace di aumentare di circa 8 volte la capacità di coagulazione del sangue. Insorge specialmente nella emofilia B. La sua scoperta che si deve ai ricercatori di Padova guidati dal prof. Paolo Simioni costituisce una speranza nella cura di questa emofilia che in Italia ha 1000 pazienti ed una incidenza di una persona su 50.000 al mondo. I risultati dello studio erano stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

In conclusione
I programmi chiave più ampi attualmente in corso potrebbero cambiare questo quadro, a beneficio di una o di nessuna delle due biotecnologie, ma per ora rimane possibile che due terapie geniche emofilia B relativamente efficaci arriveranno sul mercato circa nello stesso periodo. In tal caso, piccoli fattori, come l'efficacia di AMT-061 nelle persone con anticorpi neutralizzanti contro SPK-9001, potrebbero influenzare la penetrazione di mercato.