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Un antiepilettico causa di 4mila "gravi difetti alla nascita" riscontrati in Francia

Mercoledi 26 Aprile 2017  Danilo Magliano

L'antipilettico valproato sarebbe responsabile di "gravi malformazioni " riscontrate in un numero di bambini compreso fra 2.150 e 4.100. Questo dato si riferisce alla Francia, Paese in cui il farmaco è stato commercializzato per la prima volta nel 1967. Lo indica uno studio preliminare condotto dalle autorità sanitarie francesi i cui risultati sono appena stati resi noti e che conferma quanto già evidenziato in letteratura per l'effetto teratogeno del farmaco.

L’antipilettico valproato sarebbe responsabile di "gravi malformazioni " riscontrate in un numero di bambini compreso fra  2.150 e  4.100. Questo dato si riferisce alla Francia, Paese in cui il farmaco è stato commercializzato per la prima volta nel 1967. Lo indica uno studio preliminare condotto dalle autorità sanitarie francesi i cui risultati sono appena stati resi noti e che conferma quanto già evidenziato in letteratura per l’effetto teratogeno del farmaco.
Le donne che per trattare l'epilessia hanno assunto il farmaco durante la gravidanza hanno avuto una probabilità 4 volte maggiore di dare origine a bambini con malformazioni congenite, si legge nella relazione rilasciata congiuntamente dall'Agenzia nazionale per la sicurezza dei medicinali (ANSM) e dall'amministrazione nazionale di assicurazione sanitaria.

"Lo studio conferma che il valproato è altamente teratogeno" - ha affermato Mahmoud Zureik, direttore scientifico di ANSM e co-autore della relazione.
 
I difetti del nascituro attribuibili al farmaco includono la spina bifida così come difetti cardiaci e agli organi genitali. i dati sul rischio più elevato di autismo e problemi dello sviluppo verrranno quantificati in un rapporto di follow-up che sarà disponibile entro la fine dell'anno.

Rischi del valproato conosciuti dagli anni '80
 
Dal 1967 al 2016, tra 64.100 e 100.000 gravidanze in Francia sono state esposte al valproato. La maggior parte dei difetti di nascita si è verificata per le donne in trattamento per l'epilessia.
Ma a partire dalla fine degli anni '70, il valproato era prescritto in Francia anche per trattare il disturbo bi-polare. Le donne con disturbo bi-polare che assumono il farmaco hanno due volte la probabilità di dare origine a bambini con difetti di nascita importanti, ha rilevato lo studio.

Il rischio più basso rispetto alle donne trattate per l'epilessia è probabilmente dovuto al fatto che - per le donne in gravidanza con disturbi bi-polari - i medici hanno interrotto la prescrizione del valproato all'inizio della gravidanza, ha dichiarato Zureik.

"Il rischio di malformazioni gravi è limitato ai primi due trimestri di gravidanza", ha dichiarato Alain Weill, ricercatore presso l'amministrazione francese delle assicurazioni sanitarie e co-autore della relazione.
Il rischio di difetti di nascita associati al valproato è conosciuto fin dagli anni '80, specialmente per la spina bifida, che si verifica 20 volte più frequentemente nei feti esposti al farmaco.

Ma il farmaco può ancora essere prescritto alle donne in gravidanza quando tutte le altre forme di trattamento per l'epilessia falliscono. Tale decisione, tuttavia, è stata resa operativa solo nel 2015.

La situazione italiana. Il parere dell’esperto, il dott Capovilla (presidente LICE)
Per capire se la situazione italiana è uguale o diversa da quella francese abbiamo parlato con il dott. Giuseppe Capovilla, esperto epilettologo e presidente della LICE, Lega Italiana contro l’Epilessia.
Di quali problemi stiamo parlando dottor Capovilla?
Si parla di “birth defect” che è un problema noto ed è anche diagnosticabile pre-natalmente, nel senso che se si fa un’ecografia o una risonanza si può vedere se c’è un problema importante e decidere eventualmente anche per un’interruzione volontaria di gravidanza (IVG). Il problema è che oltre a questi dati su malformazioni alla nascita, per i figli di madri che hanno assunto valproato in gravidanza, sono emerse in maniera chiara tutta una serie di evidenze riguardo alla maggiore incidenza di disturbi dello sviluppo di vario tipo, una situazione ben diversa da quella di figli di madri sempre epilettiche che hanno assunto altri farmaci antiepilettici.
Si è visto, infatti, che c’è un rischio di autismo e di ADHD superiore da 3 a 5 volte e c’è un calo del quoziente intellettivo medio di 10 punti.
Mentre il rischio di malformazioni è stato abbastanza bene correlato alla dose del valproato, questa relazione dose-effetto, per i disturbi di sviluppo, non è stata ancora ben stabilita.
A quale dosaggio il farmaco diventa teratogeno?
La cosa abbastanza sconcertante a livello scientifico è che quando si parla di dose, più che alla dose bisognerebbe far riferimento al dosaggio ematico, perché la teratogenicità è dovuta al dosaggio ematico non alla dose. Se noi sappiamo la dose ma non sappiamo il dosaggio ematico, la stessa dose in una persona di 50 Kg ha un dosaggio ematico diverso da quello in una persona di 70. Quindi è un discorso molto approssimativo.
Qual è la situazione a livello europeo e  soprattutto quella in Italia? Si può ancora usare per l’epilessia e con quali restrizioni?
Attualmente non si può usare in monoterapia iniziale in donne di età fertile, cioè secondo l’Oms da 13 a 49 anni. Si può usare solo quando altre terapie si siano rivelate inefficaci, nei casi che non hanno risposto ma dopo aver adeguatamente spiegato tutto ai pazienti e ai loro genitori, nel caso di pazienti particolarmente giovani, spiegando non solo il rischio teratogeno ma anche i rischio di disturbi dello sviluppo che ormai sono incontestabili.
Stiamo parlando di donne in età fertile e nella prescrizione c’è scritto anche nelle bambine perché anche se la donna non è in età fertile ma ha un’epilessia cronica e si presume che debba prendere il valproato per diversi anni anche in questi casi, l’acido valproico non andrebbe utilizzato.
In una bambina di 6 anni che ha una forma che sappiamo guarirà nell’arco di un paio di anni, come per esempio le assenze, ovviamente si può dare anche se in generale il farmaco di prima scelta per le assenze non è l’acido valproico ma l’etosuccimide. Lo stesso vale per le gravi situazioni cliniche per le quali la possibilità di una gravidanza sia ragionevolmente da escludere  (diverse forme di gravi epilessie hanno queste caratteristiche).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha istituito un nuovo gruppo di lavoro per verificare l’opportunità di una eventuale modifica alla scheda tecnica. E’ possibile che, a breve, ci siano ulteriori restrizioni per l’utilizzo del valproato e che venga ulteriormente raccomandata una esaustiva informazione ai pazienti da parte dei medici.
Ma perché si continua a usare questo farmaco?

Perché il valproato è un farmaco che in certi casi è certamente utile, altrimenti sarebbe stato ritirato già da un pezzo.
Purtroppo, malgrado questi warning,  in Italia il consumo del valproato per l’epilessia  nel 2015, rispetto al 2014, è aumentato.

Come presidente della LICE mi preoccupa il fatto che questi dati vengano considerati “allarmismi”, invece è un problema da tenere ben presente.

Nonostante la LICE abbia fatto il comunicato immediatamente dopo la prima decisione dell’EMA, e se ne sia discusso più volte anche a eventi LICE, capita di visitare, in secondo parere, donne in età fertile  a cui l’acido valproico era stato prescritto come primo farmaco, in situazioni nelle quali altre terapie avrebbero probabilmente avuto effetto. Ci vuole molta più attenzione da parte di noi medici epilettologi. Le conseguenze della disattenzione o della superficialità possono essere gravi, sia per le pazienti che per i medici prescrittori.

Rapporto dell’ANSM
http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Malformations-congenitales-chez-les-enfants-exposes-in-utero-au-valproate-et-aux-autres-traitements-de-l-epilepsie-et-des-troubles-bipolaires-Communique
Fonte http://www.pharmastar.it/news/neuro/un-antiepilettico-causa-di-4mila-gravi-difetti-alla-nascita-riscontrati-in-francia-23878