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ASSOCIAZIONE Rete Malattie Rare onlus - ReteMalattieRare.it "Le Malattie Rare non sono un problema di poche persone; sono un problema che coinvolge tutti...ma non tutti ancora lo sanno!''

  1. pharmastar.it

    Cushing, osilodrostat normalizza i livelli di cortisolo nei pazienti ineleggibili alla chirurgia ipofisaria

    Venerdi 7 Agosto 2020  Redazione

    L'osilodrostat orale si è dimostrato in grado di normalizzare i livelli di cortisolo nei pazienti affetti da malattia di Cushing che erano ineleggibili o non curati con chirurgia ipofisaria, secondo lo studio registrativo LINC 3 di fase III, i cui risultati sono stati pubblicati online su “Lancet Diabetology & Endocrinology”.
    Dopo 24 settimane di trattamento in aperto con osilodrostat due volte al giorno, il 53% dei pazienti (72 su 137; IC al 95% 43,9-61,1) sono stati in grado di mantenere  una risposta completa -  segnalata da una media sulle 24 ore di concentrazione di cortisolo libero urinario al limite superiore della norma o inferiore - senza alcun aumento  del dosaggio dopo la fase iniziale di accumulo di 12 settimane, riportano gli autori, guidati da Rosario Pivonello, dell'Università Federico II di Napoli.

    Dopo il periodo di 24 settimane in aperto questi soggetti completamente responder al trattamento sono stati poi randomizzati in proporzione 1:1 per rimanere su osilodrostat o passare al placebo.

    Durante questa fase di randomizzazione di 10 settimane, l'86% dei pazienti ha mantenuto la risposta completa al cortisolo  se  erano  rimasti  in trattamento con osilodrostat rispetto  solo al 29% di coloro che  erano passati al placebo (rapporto di probabilità [odds ratio] 13,7; IC al 95% CI 3,7-53,4;  P<0,0001) - raggiungendo l'endpoint primario dello studio.

    Per quanto riguarda gli eventi avversi, più della metà dei pazienti ha sperimentato ipocortisolismo e, tra I più comuni, erano inclusi nausea (42%), mal di testa (34%), fatigue (28%) e insufficienza surrenale (28%). «Oltre a un'attenta regolazione della dose e al monitoraggio dei rischi noti associati a osilodrostat, i nostri  risultati indicano una considerazione positiva del rapporto rischio/beneficio  del trattamento per la maggior parte dei pazienti con malattia di Cushing» concludono i ricercatori.

    Il disegno dello studio LINC 3, più in dettaglio
    Questo inibitore orale della 11β-idrossilasi, l'enzima coinvolto nell'ultima fase della  sintesi del cortisolo,  è stato approvato da EMA e AIFA nel gennaio 2020 e dalla FDA  nel marzo 2020 sulla base di questi risultati ed è  attualmente disponibile in compresse rivestite di pellicola da 1 mg, 5 mg e 10 mg.

    Il trial prospettico, composto da quattro periodi, comprendeva individui di età compresa tra i 18 e i 75 anni con malattia di Cushing  persistente o ricorrente - contrassegnati da una concentrazione media sulle 24 ore di cortisolo libero superiore oltre 1,5 volte il limite superiore della norma (50 g/24 ore), insieme a un ormone adrenocorticotropo plasmatico al di sopra del limite inferiore della norma (9 pg/mL).

    Tutti gli individui avevano subito un precedente intervento di chirurgia o terapia radiante pituitaria,  non  erano considerati candidati per un intervento chirurgico o  si erano rifiutati a sottoporvisi. Durante il primo periodo in aperto, tutti  i partecipanti hanno assunto 2 mg di osilodrostat orale due volte al giorno,  a distanza di 12 ore l'uno dall'altro. Questa dose è stata poi titolata se la media di tre campioni di concentrazione di cortisolo libero urinario sulle 24 ore aveva superato il limite superiore del normale.

    Durante il secondo  periodo di studio, che si estendeva dalla settimana 12 alla 24, tutti i partecipanti sono rimasti sulla loro dose terapeutica di osilodrostat. Alla settimana 24, circa 62% dei  partecipanti stava  prendendo una dose terapeutica di 5 mg o meno due volte al giorno; solo circa il 6% dei pazienti aveva bisogno di una dose superiore a 10 mg due volte al giorno.

    Nel terzo periodo di studio, che si estendeva dalla settimana 26 alla 34, i "complete responders" che hanno raggiunto i normali livelli di cortisolo sono stati  poi  randomizzati per continuare il trattamento o essere  ‘switchati’ al placebo,  mentre quelli che non avevano risposto pienamente al trattamento hanno continuato con osilodrostat. Per il  quarto periodo di studio, dalle settimane 24  fino alla  48, tutti i partecipanti sono stati riportati al trattamento attivo con osilodrostat.

    Positivi risultati clinici, anche in termini cardiometabolici e di qualità di vita
    Nel complesso, il 96% dei partecipanti  è stato in grado di ottenere una risposta completa a un certo punto  durante il trattamento con osilodrostat, con due terzi di questi responder che hanno mantenuto il livello di cortisolo normalizzato per almeno  6  mesi. Il tempo mediano alla prima risposta completa è stato di 41 giorni.

    Anche i profili metabolici  sono migliorati insieme a  questa  riduzione dei livelli di cortisolo, includendo miglioramenti relativi a peso corporeo, indice di massa corporea,  glucosio plasmatico a digiuno, pressione arteriosa sia sistolica che diastolica e livelli di colesterolo totale.

    «Dato il noto onere clinico del rischio cardiovascolare associato alla malattia di Cushing, il  miglioramento delle caratteristiche cliniche qui evidenziato indica importanti benefici derivanti da osilodrostat» scrivono Pivonello e coautori. «Migliorando molteplici fattori di rischio cardiovascolare, i nostri risultati hanno la potenzialità di essere clinicamente rilevanti».

    Insieme ai miglioramento metabolici, i pazienti hanno avuto anche «miglioramenti clinicamente significativi» nella qualità di vita, così come una riduzione dei sintomi depressivi misurati dal punteggio Beck Depression Inventory, riferiscono gli sperimentatori.

    Una limitazione  allo studio,  fanno notare,  è stata l'incapacità di controllare per i farmaci concomitanti ,  dal momento che quasi tutti i partecipanti stavano assumendo altri farmaci, in particolare terapie antipertensive e antidiabetiche. «Un ulteriore esame degli effetti dell'osilodrostat sui segni clinici della malattia di Cushing, le ragioni per  cambiamenti  nei farmaci concomitanti e l'associazione tra tali farmaci e gli esiti clinici sarebbero dati importanti» riportano gli autori.

    Riferimento bibliografico:
    Pivonello R, Fleseriu M, Newell-Price J, et al. Efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing's disease (LINC 3): a multicentre phase III study with a double-blind, randomised withdrawal phase [published online ahead of print, 2020 Jul 27]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;S2213-8587(20)30240-0. doi:10.1016/S2213-8587(20)30240-0
    leggi

    Fonte: pharmastar.it
    URL: https://www.pharmastar.it/news//diabete/cushing-osilodrostat-normalizza-i-livelli-di-cortisolo-nei-pazienti-ineleggibili-alla-chirurgia-ipofisaria-33070

     Efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing's disease (LINC 3): a multicentre phase III study with a double-blind, randomised withdrawal phase  https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30240-0/fulltext


  2. adnkronos.com

    Sla, ricercatori italiani identificano possibile bersaglio terapeutico

     MEDICINA Pubblicato il: 07/08/2020 16:49
    Sla, ricercatori italiani identificano possibile bersaglio terapeutico

     Identificato un nuovo potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento della Sclerosi laterale amiotrofica (Sla), la più grave e conosciuta fra le malattie degenerative che colpiscono i motoneuroni, ossia i neuroni responsabili del movimento, localizzati a livello della corteccia cerebrale e del midollo spinale. La scoperta è opera di un gruppo di ricercatori guidati dall’Irccs ospedale San Raffaele, in collaborazione con Università degli studi di Milano e Istituto di biofisica del Cnr. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista scientifica 'Nature Communication'.

    L'equipe ha osservato in laboratorio - in colture cellulari di motoneuroni e in modelli sperimentali di malattia - una riduzione del complesso molecolare del Retromer, un meccanismo che media il trasporto intracellulare delle proteine che stanno per essere riciclate o distrutte e che già da diversi anni è associato a malattie neurodegenerative, quali Parkinson e Alzheimer, ma mai alla Sla. I ricercatori hanno poi sviluppato una serie di molecole in grado di stabilizzare questo complesso molecolare, riducendo efficacemente nei modelli sperimentali il processo degenerativo dei motoneuroni. E rallentando, così, la progressione della malattia.

    "Il lavoro è di natura strettamente pre-clinica - precisa Gianvito Martino, neurologo e direttore scientifico dell’Irccs ospedale San Raffaele, tra i coordinatori dello studio insieme al professor Pierfausto Seneci dell’Università degli Studi di Milano e al dottor Mario Milani dell’Istituto di Biofisica del Cnr di Milano - e si basa su osservazioni fatte in modelli sperimentali della malattia. Ma, con debita cautela, pensiamo che questo approccio possa essere ulteriormente sviluppato sino alla sperimentazione sui pazienti - sottolinea - Sebbene al momento non esista una terapia in grado di guarire la Sla, negli ultimi anni le ricerche in questa direzione si sono moltiplicate e la speranza di trovare presto un rimedio definitivo si fa sempre più concreta".


    Fonte: adnkronos.com
    URL: https://www.adnkronos.com/salute/medicina/2020/08/07/sla-ricercatori-italiani-identificano-possibile-bersaglio-terapeutico_t3RPaFyyroj1QlsY86EukL.html

     SLA: un nuovo potenziale approccio terapeutico  https://www.cnr.it/it/news/9608/sla-un-nuovo-potenziale-approccio-terapeutico 
     Retromer stabilization results in neuroprotection in a model of Amyotrophic Lateral Sclerosis  https://www.nature.com/articles/s41467-020-17524-7


  3. pharmastar.it

    Atrofia muscolare spinale, Fda approva il risdiplam. Sarà il primo farmaco orale

    Sabato 8 Agosto 2020  Redazione

    L’Fda ha autorizzato il risdiplam facendone il primo trattamento disponibile a domicilio, in quanto somministrato per via orale, per tutti i tipi di atrofia muscolare spinale (SMA) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore ai due mesi.

    Negli Usa sarà disponibile entro due settimane per la consegna diretta a domicilio attraverso la catena di farmacie specializzate Express Scripts. Sviluppato da Roche nell’ambito di una collaborazione con la SMA Foundation e con PTC Therapeutics sarà messo in commercio con il marchio Evrysdi.
    L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare congenita grave e progressiva derivante da mutazioni nella sopravvivenza del gene del motoneurone 1 (SMN1) responsabile della produzione di proteine SMN.

    Risdiplam aumenta le concentrazioni sistemiche della proteina SMN migliorando l'efficienza della trascrizione del gene SMN2. Questo meccanismo d'azione è simile a quello del suo predecessore nusinersen, la differenza maggiore è la loro via di somministrazione: nusinersen richiede una somministrazione intratecale, mentre risdiplam offre la facilità di biodisponibilità orale.

    "Risdiplam è il primo farmaco per questa malattia che può essere assunto per via orale, fornendo un'importante nuova opzione di trattamento per i pazienti affetti da SMA, dopo l'approvazione del primo trattamento per questa devastante malattia avvenuto meno di quattro anni fa", ha commentato Billy Dunn, direttore dell'Office of Neuroscience del Center for Drug Evaluation and Research della FDA. Spinraza (nusinersen) di Biogen e Ionis Pharmaceuticals, richiede un'infusione nel canale spinale ogni quattro mesi, è stato approvato dall’Fda nel 2016, mentre la terapia genica Zolgensma di Novartis (onasemnogene abeparvovec-xioi) è stata autorizzata l'anno scorso per i pazienti SMA sotto i due anni con mutazioni bi-alleliche nel gene SMN1.

    Roche ha determinato il prezzo del farmaco in base al peso del paziente, con un valore massimo di 340.000 dollari all'anno, sostanzialmente inferiore rispetto alle terapie concorrenti e approvate da Biogen e Novartis. Per un neonato che pesi 15 chili - la media dei partecipanti allo studio di uno degli studi di Roche - il costo annuale sarà inferiore a 100.000 dollari.

    L'approvazione del farmaco di Roche determina un notevole cambiamento nello standard di cura per una malattia che, solo quattro anni fa, non aveva trattamenti disponibili. Per i pazienti e le loro famiglie, l'arrivo di risdiplam presenta la possibilità di una scelta tra una terapia genica una tantum (Novartis), un farmaco a base di RNA infuso tre volte all'anno in ospedale (Biogen) e un farmaco da assumere a casa ogni giorno per via orale (Roche).

    Studi clinici che hanno portato all'approvazione Fda
    La decisione dell’Fda si è basata sui risultati degli studi FIREFISH e SUNFISH. A gennaio, Roche ha riferito che lo studio FIREFISH che coinvolgeva neonati di età compresa tra uno e sette mesi con SMA di tipo 1 aveva raggiunto il suo endpoint primario. La parte 1 dello studio ha valutato diverse dosi di risdiplam e ha determinato la dose terapeutica di 0,2 mg/kg per la parte 2.

    I risultati dopo 12 mesi nella Parte 1 dello studio hanno mostrato che il 41% dei neonati trattati con la dose terapeutica ha raggiunto la capacità di stare seduti senza supporto per almeno cinque secondi, come misurato dalle Bayley Scales of Infant and Toddler Development Third Edition (BSID-III) gross motor scale. Inoltre, il 90% dei neonati era vivo senza ventilazione permanente e ha raggiunto almeno 15 mesi di età, mentre l'81% era vivo senza ventilazione permanente dopo un minimo di 23 mesi di trattamento e ha raggiunto l'età di 28 mesi o più.

    Più recentemente, Roche ha riportato i dati di FIREFISH Part 2, che ha anche raggiunto il suo end point primario, con il 29% dei neonati in grado di stare seduti senza supporto per cinque secondi al mese 12, come valutato dalla BSID-III. "Nessun bambino raggiunge questa pietra miliare nella storia naturale della SMA di tipo 1", ha osservato il produttore di farmaci in aprile, quando i risultati sono stati resi noti.

    Anche lo studio SUNFISH su pazienti di età compresa tra i due e i 25 anni con SMA di tipo 2 o 3 ha raggiunto il suo endpoint primario, con risultati che mostrano un significativo miglioramento medio di 1,55 punti dalla linea di base sull'endpoint primario della scala Motor Function Measure (MFM-32) a 12 mesi, rispetto al placebo.

    Come funziona risdiplam?
    Risdiplam funziona affrontando la causa alla base della SMA: una ridotta quantità di proteina del motoneurone di sopravvivenza (SMN). Questa proteina è essenziale per la salute dei motoneuroni, le cellule nervose che controllano il movimento muscolare. Il cervello e il midollo spinale trasmettono messaggi ai muscoli attraverso i motoneuroni, e la corretta trasmissione di questi messaggi è vitale per la salute dei muscoli perché istruiscono i muscoli a contrarsi e a muoversi. La carenza di proteine SMN porta alla rottura delle cellule nervose e ne impedisce la capacità di lavorare, causando l'atrofizzazione dei muscoli.

    Due geni - SMN1 e SMN2 - portano le istruzioni per produrre la proteina SMN. La grande maggioranza della proteina SMN funzionale nel corpo è prodotta dal gene SMN1. La proteina che proviene da SMN2 è di solito breve e instabile.
    Le mutazioni in SMN1 sono la causa principale della SMA, mentre il numero di copie del gene SMN2 determina la gravità della malattia perché produce una parte della proteina funzionale.

    L'RNA messaggero (mRNA) è la molecola che guida la produzione di proteine all'interno delle cellule. L'informazione genetica contenuta nel DNA viene prima trascritta in mRNA, che viene poi tradotto in una proteina. Ci sono diverse fasi integrali nel processo, e i problemi in una di queste fasi possono influenzare la produzione proteica complessiva. La natura instabile della proteina SMN prodotta da SMN2 è causata da un tale problema.

    Un gene ha tipicamente diverse regioni, codificanti e non codificanti, i cosiddetti esoni e introni. Quando il gene viene trascritto nell'mRNA, entrambi i gruppi di codici vengono impressi sull'mRNA producendo quello che viene chiamato pre-mRNA (una versione meno matura dell'mRNA).

    Per far sì che il pre-mRNA diventi mRNA maturo, il suo materiale genetico viene modificato in un processo chiamato splicing, in cui gli introni (non codificanti) vengono rimossi. Lo splicing determina il destino della proteina generata.
    Risdiplam funziona correggendo un evento che viene chiamato splicing alternativo, che permette a un singolo gene di dare origine a molte proteine diverse. Proprio come in una ricetta, l'aggiunta o la rimozione di alcuni ingredienti chiave - in questo caso, gli esoni - può cambiare ciò che risulta: l'mRNA maturo e la proteina finale.

    In SMN2, questo evento di splicing comporta l'esclusione dell'esone 7 dalla maggior parte delle molecole di mRNA prodotte da questo gene, con il risultato che la proteina SMN prodotta da questo gene è più corta, meno stabile e poco efficace. Correggendo lo splicing di SMN2, risdiplam impedisce all'esone 7 di essere rimosso dal suo mRNA per "ripristinare" la produzione di una proteina SMN più funzionale.

    Iter regolatorio
    PTC ha indicato che è imminente una richiesta di commercializzazione all'Agenzia Europea per i Medicinali.
    Roche detiene i diritti di commercializzazione globale del farmaco al di fuori degli Stati Uniti e ha presentato domande di approvazione in Brasile, Cile, Cina, Indonesia, Russia, Corea del Sud e Taiwan.

    Comunicato Fda

    Fonte: pharmastar.it
    URL: https://www.pharmastar.it/news//fda/atrofia-muscolare-spinale-fda-approva-il-risdiplam-sar-il-primo-farmaco-orale-33073
  4. La Rete A.Ma.Re Puglia ha partecipato il 6 agosto all'incontro istituzionale in teleconferenza per la "Definizione di un percorso per i bambini e le persone affette da Malattie Rare in periodo Covid" , riattivato dopo la manifestazione del 28 luglio.


    Il ns intento è finalizzato a definire un percorso organizzativo con un rafforzamento dei servizi di assistenza domiciliare per i malati rari più fragili e le loro famiglie in un'eventuale recrudescenza della pandemia.
    Erano presenti tutti gli interlocutori istituzionali.
    È mancata la presenza del Presidente Emiliano che abbiamo incontrato nella giornata di venerdì 7 agosto.


    Nella riunione abbiamo appreso di una proposta di delibera dell'AReSS presentata al Dipartimento Salute che deve essere ancora valutata.
    A più riprese e in diversi momenti siamo intervenuti per chiedere TEMPI CERTI e CONCRETA APPLICAZIONE del percorso (assunzioni, organizzazione e funzioni).
    Al Presidente Emiliano abbiamo ribadito che i malati rari pugliesi gli chiedono un impegno politico istituzionale in tal senso perché ora più che mai hanno necessità di #FATTINONPAROLE. Il Presidente ci ha espresso la sua vicinanza e il suo impegno affinché la proposta di delibera del l'Aress sia definita al più presto, ma che non può dare tempi certi per la sua concreta applicazione.
    Noi abbiamo ringraziato per l' attenzione e l'impegno politico istituzionale espresso nei confronti dei Malati Rari pugliesi e le loro famiglie, ma abbiamo ribadito con fermezza che vogliamo essere messi a conoscenza sia della lettera che il dott. Montanaro ha inviato alle DG delle ASL pugliesi sia della bozza di delibera che sarà rivista dal Dip. salute e che, comunque, qualsiasi organizzazione sfornita di personale in tempi brevi e certi non avrebbe avuto alcun riscontro favorevole da parte nostra. Siamo in attesa di prendere visione dei documenti promessi.
    Noi non abbasseremo la guardia e continueremo ad aggiornarvi.
    Restiamo uniti e continuate a sostenerci. Grazie di ❤️
    #DAREVOCEACHINONHAVOCE


  5. LeScienze.it

    Il nuoto a cavatappi dello spermatozoo

     © Westend61-RF / AGF 

     Una sofisticata tecnica di ripresa tridimensionale ha mostrato che gli spermatozoi umani agitano la coda solo da un lato mentre la testa ruota su se stessa, producendo un movimento "a cavatappi" che consente loro di procedere in linea retta, come illustra il video in questo articolo. La scoperta apre nuove prospettive per valutare la qualità dello sperma nelle tecniche di procreazione assistita
     
     Un microscopio ad alta definizione, una videocamera ad alta velocità che cattura 55.000 fotogrammi al secondo, e una sofisticata tecnica di scansione delle immagini in 3D: sono i tre fattori che hanno consentito di ricostruire per la prima volta un modello fedele di come “nuotano” gli spermatozoi umani. Il risultato, descritto sulle pagine di “Science Advances” da Hermes Gadelha, dell’Università di Bristol, nel Regno Unito, e colleghi di una collaborazione internazionale potrebbe rappresentare una svolta per le metodiche di procreazione assistita.

    L’analisi ha mostrato che la coda dello spermatozoo in realtà si muove producendo una spinta solo su un lato, il che di per sé porterebbe lo spermatozoo a muoversi in cerchio. Per procedere in avanti, la testa dello spermatozoo continua a ruotare su se stessa, cambiando il lato di spinta della coda e producendo complessivamente un movimento “a cavatappi”, molto simile a quello delle lontre che giocano nell'acqua.

    "La nostra scoperta mostra che gli spermatozoi hanno sviluppato una tecnica di nuoto per compensare la l'asimmetria della spinta della coda e così facendo hanno risolto ingegnosamente un rompicapo matematico su scala microscopica: creando la simmetria dall'asimmetria", ha spiegato Gadelha. "Il movimento complessivo dello spermatozoo umano è comunque complesso: la testa ruota nello stesso istante in cui la coda dello sperma ruota intorno alla direzione di moto. Questo fenomeno è conosciuto in fisica come precessione".

    La visualizzazione tridimensionale della tecnica di nuoto degli spermatozoi spiega anche perché la rotazione rapida e altamente sincronizzata degli spermatozoi provoca un'illusione ottica se osservata dall'alto con microscopi 2D: la coda sembra avere un movimento simmetrico, flettendosi su entrambi i lati, “come fanno le anguille nell'acqua”, secondo l'espressione usata dal naturalista olandese Antoni van Leeuwenhoek, quando nel XVII secolo osservò per la prima volta gli spermatozoi.


    Illustrazione del movimento tridimensionale "a cavatappi" dello spermatozoo (in alto)
     e la sua proiezione bidimensionale (in basso) (©polymaths-lab.com)

    Le ricadute di questi risultati potrebbero essere importanti per le ricerche sulla fertilità e sulle tecniche di procreazione medicalmente assistita. Gli attuali sistemi di analisi dello sperma al computer infatti usano ancora visualizzazioni bidimensionali per osservare il movimento degli spermatozoi. Di conseguenza, ne valutano la qualità sulla base di un’illusione ottica.

    "Con oltre la metà dei casi d'infertilità causata da fattori maschili, capire come si muove realmente uno spermatozoo umano è fondamentale per sviluppare futuri strumenti diagnostici per identificare gli spermatozoi non sani", ha concluso Gadelha. (red)
    Fonte: LeScienze.it
    URL: https://www.lescienze.it/news/2020/08/03/news/spermatozoi_movimento_nuoto_rotolamento_cavatappi-4774467/